Хронический бронхит — самостоятельное заболевание (протекающее с обострениями и ремиссиями), характеризующееся диффузным поражением дыхательных путей с чрезмерной секрецией слизи в бронхиальном дереве. Так как количество бронхиального секрета невозможно точно измерить, в настоящее время принят клинический критерий заболевания — хронический или рецидивирующий кашель до 3 месяцев на протяжении 2-х лет подряд с выделением мокроты, который нельзя отнести к другим заболеваниям. Последнее подразумевает определение хронического бронхита методом исключения в связи с неспецифичностью его клинических проявлений.
Этиология и патогенез
Основной причиной хронического бронхита является длительное воздействие на слизистую оболочку бронха вредных примесей к вдыхаемому воздуху, в первую очередь, табачного дыма. Существенное значение имеют производственные факторы (запыленность и загазованность рабочих мест), а также общая загрязненность воздушного бассейна. Большую роль в развитии хронического бронхита играет патология ЛОР-органов, возможно, являющаяся проявлением общей пораженности респираторного тракта, и нарушение кондиционирующей функции носового дыхания. Вышеперечисленные факторы приводят к перестройке слизистой оболочки, заключающейся в гипертрофии слизистых желез и увеличении числа слизепродуцирующих клеток бронхиального эпителия, постепенно замещающих ресничные клетки, ответственные за эвакуацию слизи и механическое очищение бронхов от пылевого и микробного загрязнения. Одновременно с гиперсекрецией слизи (гиперкриния) происходит нарушение физико-химических (вязкость, эластичность) и антимикробных свойств (дискриния). Это ведет к застою слизи вместе с содержащимися в ней загрязнениями, обусловливает необходимость ее эвакуации с помощью патологического процесса — кашля и способствует вторичному развитию внутрибронхиальной инфекции, главными возбудителями которой являются пневмотропные микроорганизмы — стрептококк и гемофильная палочка. Внутрибронхиальная инфекция обычно течет с периодическими обострениями, причинамикоторых бывают неблагоприятные погодные условия, охлаждение, заражение вирусной инфекцией. Нарушение защитно-очистительных функций бронхов и персистирование в них инфекции определяют повышенную вероятность развития в легочной ткани инфекционных процессов (острых пневмоний, деструктивных пневмоний), которые у больных хроническим бронхитом наблюдаются в несколько раз чаще, чем у лиц без предшествующей патологии бронхов, и нередко характеризуются затяжным и осложненным течением. У части больных хроническим бронхитом наблюдается прогрессирующее нарушение проходимости преимущественно мелких бронхов. Важную роль в этом играют экспираторный коллапс мелких дыхательных путей, спазм бронхиальной мускулатуры, отек слизистой и другие факторы. В результате обструкции происходит нарушение вентиляционно-перфузионных отношений и развитие гипоксемии. Это, в свою очередь, обусловливает спазм легочных артериол, повышение легочного сосудистого сопротивления, гипертензию и формирование «легочного сердца». Таким образом, обструкция мелких бронхов приводит к дыхательной и сердечной недостаточности, что является причиной инвалидизации и смерти больных. В большинстве случаев обструктивный бронхит сопровождается эмфиземой, усугубляющей функциональные расстройства.
Классификация
Принципиально важно деление хронического бронхита на обструктивный и необструктивный . В диагнозе также отражают наличие слизисто-гнойного воспалительного процесса. Различают 4 формы хронического бронхита: простой, гнойный, обструктивный и гнойно-обструктивный. Важными характеристиками болезни являются ее течение (латентное, с редкими обострениями, с частыми обострениями, непрерывно рецидивирующее) и фаза (обострение или ремиссия). В последние годы по рекомендациям Европейского респираторного общества предлагают оценивать степень тяжести ХОЗЛ (ХОБЛ) или хронического обструктивного бронхита в зависимости от величины ОФВ1, выраженной в процентах от должной величины: легкая ОФВ1 70%, средняя — в пределах от 50-69% и тяжелая — ОФВ1 меньше 50%.
Клиническая картина, течение
Для хронического бронхита характерны отсутствие острого начала заболевания и медленное его прогрессирование. Первым симптомом болезни обычно является утренний кашель, который усиливается в холодное и сырое время года, ослабевает или полностью прекращается летом. В дальнейшем кашель постепенно нарастает и отмечается в течение всего дня и ночью. Количество мокроты при хроническом бронхите невелико. Обострения хронического бронхита характеризуются как вялые, проявляются недомоганием, потливостью, особенно по ночам, усилением кашля, тахикардией, нормальной или субфебрильной температурой тела, появлением или усилением одышки. Продолжительность обострения хронического бронхита может составлять 3-4 недели и более. Наряду с рецидивирующим течением при хроническом бронхите нередко длительное время отмечается латентное или малосимптомное течение, без выраженных обострений. При хроническом обструктивном бронхите появляются стойкие симптомы хронической бронхиальной обструкции: — одышка при физической нагрузке; — усиление одышки под влиянием неспецифических стимулов; — надсадный малопродуктивный кашель, при котором выделение небольшого количества мокроты требует значительных усилий больного, но кашлевой толчок получается слабым из-за слабости дыхательных мышц и коллапса дыхательных путей при повышении внутригрудного давления; — удлинение фазы выдоха при спокойном и особенно форсированном дыхании; — рассеянные сухие хрипы преимущественно высоких тонов на выдохе; — симптомы повышенной воздухонаполняемости легких. Результаты многолетних наблюдений за больными позволили установить, что хронический обструктивный бронхит — медленно прогрессирующее заболевание, начинающееся за много лет до появления клинических симптомов дыхательной недостаточности, и прогноз зависит от темпов прогрессирования процесса. Основными причинами смерти больных хроническим бронхитом являются острая дыхательная недостаточность, возникающая на фоне хронических нарушений дыхания, активный воспалительный процесс в бронхолегочной системе и недостаточность кровообращения. Также присутствуют указания на тромбоэмболию легочной артерии и спонтанный пневмоторакс.
Лечение
Особое значение при хроническом бронхите придается этиотропному лечению , дающему наибольший эффект. Все остальные виды терапии по сути являются симптоматическими. Прекращение курения — основа начала терапии. Уже спустя несколько месяцев после прекращения курения обычно значительно уменьшаются или полностью прекращаются кашель и выделение мокроты, однако прежде сформировавшиеся необратимые изменения в дыхательных путях и легких не исчезают. Санация очагов инфекции также имеет первостепенное значение в связи с удалением мест скопления патогенных микроорганизмов. В этой связи огромное значение придается назначению больным антибактериальной терапии. Основными показаниями для назначения антибиотиков при хроническом бронхите служит активный бактериальный воспалительный процесс в бронхиальном дереве. Оптимальным считается использование антибиотика, специфически активного в отношении значимого инфекционного агента. Применение препаратов широкого спектра действия, подавляющих нормальную микрофлору, способствует разрастанию резистентных грамотрицательных микроорганизмов в носоглотке и дальнейшему прогрессированию хронического воспалительного процесса. Способ введения препарата (прием внутрь, парентеральное введение или в виде аэрозоля) определяется тяжестью обострения и способностью антибиотика создавать высокую концентрацию в тканях бронхов и в бронхиальной слизи. Клинический результат (а не данные антибиотикограммы) является основой для суждения о правильности выбора препарата. Следует отметить, что при хроническом бронхите эффективная антибактериальная терапия может стать причиной ухудшения выделения мокроты, так как снижение ее инфицированности сопровождается уменьшением муколитического действия бактериальных энзимов. Как говорилось выше, наиболее частыми возбудителями инфекционного процесса в бронхах являются H. Influenzae и S. Aureus, основным механизмом развития устойчивости которых к антибиотикам является продукция ?-лактамаз широкого спектра (до 10% штаммов H. Influenzae и 70-80% штаммов S. Aureus), соответственно данные микроорганизмы способны разрушать природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Поэтому препаратами выбора для лечения бронхитов данной этиологии являются защищенные аминопенициллины (например, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения (цефалоспорины III-IV поколений и карбапенемы не имеют преимуществ). Комбинация амоксициллин/клавуланат (Панклав) обеспечивает высокую бактерицидную активность препарата . Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. После приема внутрь оба компонента препарата быстро абсорбируются из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Cmax в плазме крови достигаются приблизительно через 1 ч после приема. Оба компонента в высоких концентрациях обнаруживаются в жидкостях и тканях организма, в том числе в бронхиальном секрете. Препарат назначается внутрь взрослым и детям старше 12 лет (или с массой тела более 40 кг) по 1 таб. 250 мг 3 раза/сут. при легком и среднетяжелом течении и по 2 таб. по 250 мг или 1 таб. по 500 мг 3 раза/сут. В случае тяжелого течения инфекции максимальная суточная доза клавулановой кислоты (в форме калиевой соли) составляет для взрослых 600 мг, для детей — 10 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза амоксициллина составляет для взрослых 6 г, для детей — 45 мг/кг массы тела. Большинство препаратов группы цефалоспоринов второго и третьего поколения вводятся парентерально и могут быть использованы при тяжелом обострении хронического бронхита в условиях стационара. Для терапии неосложненных форм хронического бронхита могут быть рекомендованы макролиды, обладающие способностью создавать высокую местную концентрацию препарата в тканях и проникать внутрь клеток, подавляя рост облигатных паразитов (микоплазмы, легионеллы, хламидии), которые могут быть причиной обострений хронического бронхита. Эти препараты (азитромицин, спирамицин, кларитромицин) редко вызывают аллергическое реакции и не взаимодействуют с теофиллином. Тетрациклины (в частности, доксициклин) сохраняют значение при хроническом бронхите только как препараты второгоряда. Большинство фторхинолинов (ципрофлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин) слабо влияют на стрептококки, но достаточно широкий спектр действия, особенно при легионеллезной, микоплазменной, хламидиозной инфекции, способность создавать высокую концентрацию в тканях бронхов и бронхиальной слизи делает их востребованными у больных с высоким риском развития дисбактериоза и у ослабленных пациентов. Таким образом, достаточно большой список антибактериальных препаратов дает возможность врачу с учетом состояния больного, степени тяжести его заболевания, микроорганизма, вызвавшего патологический процесс, сделать правильный выбор препарата и способа его введения.
Антибактериальная терапия хронического обструктивного бронхита
Хамитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю.
КГМУ, пульмонологический центр г. Казани
Актуальность хронической обструктивной патологии дыхательных путей не вызывает сомнения как у научных работников, так и у практических врачей. Только по официальным цифрам статистической отчетности заболеваемость и распространенность болезней органов дыхания в РФ уверенно занимает лидирующие позиции. По данным Всемирного банка и ВОЗ, по наносимому экономическому ущербу хронические обструктивные болезни легких с 12 места в 1990 г. к 2020 г. переместятся на 5 место, опередив все другие заболевания респираторной системы, в том числе и туберкулез легких [6].
Хронический обструктивный бронхит (ХОБ), занимающий, безусловно, лидирующее положение в структуре хронических обструктивных болезней легких (более 90%), в настоящее время рассматривается, как хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание с необратимой или частично обратимой обструкцией дыхательных путей.
В диагностике ХОБ большое значение имеет анамнестическая оценка факторов риска, из которых твердо установленными являются курение, профессиональные вредности, дефицит a1-антитрипсина. Также доказанными являются роль загрязнения атмосферной среды и низкое социально-экономическое положение.
Клиническая картина, в первую очередь, складывается из продуктивного кашля и одышки, а при обострении — и признаков респираторной инфекции.
Лабораторно-инструментальное подтверждение диагноза главным образом основывается (у лиц до 70 лет) на выявлении при исследовании вентиляционной функции легких обструктивных нарушений, преимущественно необратимых в тесте с короткодействующим b-агонистом. К сожалению, часто врачи не придают должного значения этому исследованию и интерпретации полученных результатов. Рентгенологические методы в основном имеют значение при решении вопросов дифференциальной диагностики и для выявления осложнений ХОБ. Информативность исследования мокроты резко возрастает при обострении ХОБ.
Если отказ от курения является непременным условием лечения бронхита при любых обстоятельствах, то при обсуждении принципов медикаментозной терапии следует подчеркнуть различия, характерные для фазы ремиссии и обострения. Так, будучи хроническим прогрессирующим воспалительным заболеванием, ХОБ требует длительной бронхолитической терапии, складывающейся из последовательного усиления лечебного комплекса антихолинергическими препаратами, b-агонистами и пролонгированными теофиллинами. Ингаляционные глюкокортикостероиды для длительного лечения ХОБ имеют меньшее значение по сравнению с терапией бронхиальной астмы и применяются лишь при тяжелой обструкции и клинико-инструментальном подтверждении эффекта короткого (не более 3 недель) курса таблетированных кортикостероидов (0,4-0,6 мг/кг/сут в пересчете на преднизолон) [5].
Так как хронический, продуктивный, персистирующий кашель является непременным атрибутом ХОБ, следует подчеркнуть важность понимания практическими врачами признаков обострения заболевания, требующих на данном этапе пересмотра принципов терапии.
Основным показателем обострения ХОБ, в первую очередь, является изменение характера мокротоотделения. Чаще всего под этим понимается появление гнойной мокроты, затруднений в ее отхаркивании. Обычно это обусловливает усиление одышки и сухих хрипов при аускультации. Синдром интоксикации актуализируется в различной степени в зависимости от тяжести обострения.
В этом случае рекомендовано усиление базисной терапии назначением муколитических и отхаркивающих препаратов. При тяжелом обострении с выраженной бронхиальной обструкцией достаточно часто приходится применять, как уже указывалось выше, короткие курсы таблетированных кортикостероидов. При этом необходимо преодолевать страх пациентов и некоторых медицинских работников перед мнимой угрозой гормональной зависимости. Значимого эффекта удается достичь ингаляцией бронхолитических средств через небулайзер.
В качестве ведущей причины как обострений, так и осложнений ХОБ, выступают эпизоды респираторных инфекций. Поэтому рациональная антибактериальная терапия — одно из ключевых направлений комплексной терапии обострений ХОБ.
Что в данном случае следует понимать под рациональной антибактериальной терапией? Во-первых, этиотропная направленность, базирующаяся на знаниях этиологической структуры актуальных возбудителей. Это H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis. Во-вторых, максимальное стремление к монотерапии. В-третьих, при возможности назначения антибактериальных препаратов с примерно одинаковой антибактериальной активностью предпочтение необходимо отдавать менее дорогому, а при равенстве и этого критерия — лекарству с более удобным режимом дозирования. В-четвертых, длительность антибактериальной терапии следует ставить в зависимость от клинического эффекта (главный ориентир при этом — характер мокроты), исходной тяжести обострения ХОБ, осложнений и сопутствующей соматической патологии. И, безусловно, препарат должен хорошо проникать в ткани бронхов и в мокроту [1].
Профилактическое назначение антибиотиков является ошибочным. Оправданным средством для сезонной профилактики частых обострений ХОБ следует считать применение современных бактериальных вакцин, а также вакцинация от гриппа. Не является доказанной эффективность ингаляционной антибактериальной терапии [5]. Последнее не отвергает возможность использования при обострениях осложненного ХОБ антимикробных препаратов для разовых бронхоскопических санаций.
По данным литературы, эффективность антибактериальной терапии зависит от тяжести обострения ХОБ. Выбор инициального препарата не всегда является простой задачей, так как на практике чаще всего приходится проводить эмпирическую терапию. В связи с этим необходимо прежде всего опираться на данные локального эпидемиологического анализа, популяционные критерии и, в конечном итоге, на клиническую эффективность.
Остановимся на отдельных классах антибактериальных препаратов. Удобные режим дозирования и ценовые характеристики определили высокую популярность ко-тримоксазола и доксициклина в лечении обострений ХОБ в отечественной амбулаторно-поликлинической сети. Вместе с тем доказаны заметная токсичность ко-тримоксазола (особенно у пожилых пациентов) и увеличение количества резистентных штаммов [2]. Доксициклин характеризуется очень низкой активностью в отношении гемофильной палочки — наиболее актуального возбудителя при ХОБ.
Другой часто назначаемый поликлиническими врачами препарат — ампициллин — демонстрирует практически самую низкую из распространенных в пульмонологии антибиотиков способность проникать в мокроту [4]. В связи с этим относительно удачным из амбулаторных полусинтетических аминопенициллинов в лечении инфекционных обострений ХОБ следует признать лишь амоксициллин.
При более тяжелых обострениях ХОБ является оправданным применение оральных цефалоспоринов 2 поколения (цефаклор). Вместе с тем назначение этих препаратов иногда наталкивается на ценовые барьеры.
Из класса фторхинолонов в РФ наибольшее распространение получили ципрофлоксацин и офлоксацин, демонстрирующие достаточно высокую активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis. Однако в отношении второго по значимости возбудителя инфекционных обострений ХОБ, S.pneumoniae, их эффективность недостаточна. Широкому распространению «респираторных» фторхинолонов с усиленной антипневмококковой активностью препятствует их высокая стоимость.
Отечественные макролиды длительное время были представлены в РФ лишь эритромицином и олеандомицином, но за последнее десятилетие хлынувший поток новых макролидов порой весьма озадачивает практических врачей. Что касается их места в лечении инфекционных обострений ХОБ, то общим их недостатком является низкая антигемофильная активность (исключением являются азитромицин и кларитромицин). Азитромицин, 15-членный полусинтетический макролид (азалид) занимает особое место среди других макролидов. Известно, что макролиды в основном обладают бактериостатическим эффектом и бактерицидный эффект проявляется лишь при создании высоких тканевых концентраций, превышающих МИК актуальных возбудителей. Азитромицин — безусловный лидер в ряду макролидов по способности проникновения в ткани. Лучшая способность проникновения его через клеточную оболочку грамотрицательных микроорганизмов определяет его высокую антигемофильную активность [3]. Высокие тканевые концентрации препарата и отчетливый постантибиотический эффект в отношении многих возбудителей инфекционного обострения ХОБ создают возможность однократного приема в сутки и ограничение антибактериального «курса» тремя, а при тяжелых обострениях — пятью днями приема.
Азитромицин обладает способностью накапливаться в особенно больших количествах в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов и моноцитов. Благодаря аккумуляции в фагоцитах, способных активно захватывать препарат из крови и интерстициальной жидкости, препарат селективно распределяется в очагах инфекционного воспаления. Показано, что концентрации антибиотика в очаге инфекции достоверно выше (примерно на 24-36%), чем в здоровых тканях [8].
На всасывание азитромицина из желудка при приеме в виде капсул оказывает влияние наличие пищи, в связи с чем рекомендован его прием за 1 час до или 2 часа спустя после приема пищи.
Одновременное назначение азитромицина с достаточно широко распространенным в поликлинической практике линкомицином ослабляет антибактериальное действие в связи с конкуренцией из-за родственных механизмов антимикробного действия. Что касается других лекарственных взаимодействий, то в отличие от многих распространенных макролидов, не являясь ингибитором цитохрома р450, азитромицин не взаимодействует с теофиллинами, что является немаловажным фактом для комплексной терапии ХОБ [7].
На российском фармацевтическом рынке относительно недавно появился отечественный азитромицин — Зитролид (Щелковский витаминный завод, Москва). Следует надеяться, что хорошая антимикробная активность и благоприятные ценовые характеристики препарата будут способствовать его более широкому распространению в лечении инфекционных обострений хронического обструктивного бронхита. Ниже представлен собственный опыт его применения.
В условиях стационарного отделения городской клинической больницы наблюдались 25 пациентов с хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ) в фазе обострения (18 мужчин и 7 женщин, средний возраст 48 лет).
При поступлении все пациенты предъявляли жалобы на продуктивный кашель с выделением гнойной и слизисто-гнойной мокроты (8 — сильный, 13 — умеренно выраженный). Одышка беспокоила 80% больных (у 13% — сильно выраженная, у 62% — умеренная). Субфебрильная температура отмечалась у 60% пациентов. 5 больных предъявляли жалобы на боли в грудной клетке, усиливающиеся при глубоком дыхании и кашле.
Рентгенологически была исключена пневмония. Выявленные данные расценивались, как показания для дополнения бронхолитической терапии антимикробными препаратами с учетом эпидемиологических сведений по предполагаемому бактериальному спектру.
Азитромицин (Зитролид) назначался в качестве инициальной терапии 10 пациентам, тогда как 15 — в качестве продолжения ранее неэффективной антимикробной терапии. Режим дозирования состоял из однократного перорального приема 500 мг препарата в 1-й день и по 250 мг в последующие 4 дня. К концу этого периода у всех больных нормализовалась температура, не было пациентов, у которых сохранялись бы сильно выраженные кашель и одышка. Частота умеренно выраженного кашля уменьшилась вдвое, слабо выраженный кашель оставался у 17 больных. Отмечалась достоверная динамика характера мокроты: частота выделения слизисто-гнойной мокроты уменьшилась в 4,5 раза, у основной части мокрота трансформировалась в слизистую. В 2 раза реже стала отмечаться умеренная одышка за счет снижения ее выраженности.
Положительная динамика отражалась и на аускультативной симптоматике: существенно уменьшалась выраженность жесткого дыхания и сухих хрипов.
Если перед началом лечения 70% больных расценивали свое состояние, как неудовлетворительное, то спустя 5 дней лечения 18 пациентов сообщали об удовлетворительном самочувствии и 7 — о хорошем.
Побочные эффекты в виде небольшой диспепсии отмечали 3 пациента. Данные проявления не послужили поводом для отмены лечения и прошли самостоятельно по завершении терапии.
Клиническая картина дополнялась благоприятной лабораторно-инструментальной динамикой: уменьшением лейкоцитоза с 7,8х109/л до 5,2х109/л, СОЭ — с 19 до 12 мм/ч. Не отмечалось случаев увеличения числа эозинофилов периферической крови и показателей функциональных печеночных проб. Уровень ОФВ1 увеличился с 60 до 73%.
Таким образом, полученные данные позволяют сделать следующие выводы. Отечественный азитромицин Зитролид может эффективно использоваться в качестве антимикробного препарата в виде монотерапии при нетяжелых обострениях хронического гнойно-обструктивного бронхита. С учетом его режима дозирования и благоприятных ценовых характеристик, обеспечивающих высокую комплаентность в сравнении с зарубежными аналогами, препарат особенно привлекателен для амбулаторно-поликлинической сети.
Литература:
1. Дворецкий Л.И. Инфекции и хроническая обструктивная болезнь легких. // Consilium medicum. — 2001.- т. 3. — № 12. — С. 587-594.
2. Падейская Е.Н. Ко-тримоксазол — комбинированный антимикробный препарат на основе сульфометоксазола и триметоприма: значение в современной клинической практике. // Инфекции и антимикробная терапия. — 2001. — т. 3. — № 2. — С. 55-57.
3. Cтрачунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. — Смоленск: «Русич». — 1998. — С. 166-197.
4. Хронические обструктивные болезни легких. / Под ред. А.Г.Чучалина. М., ЗАО «Издательство БИНОМ», СПб.:»Невский Диалект». — 1998. — С. 321-337.
5. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. М. — 1999. — 40 с.
6. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. // Пульмонология, избранные вопросы. — 2001. — №2. — С. 1-9.
7. Dunn C.J., Barradell L.B. Azithromycin: a review of its pharmacological properties and use as 3-day therapy in respiratory tract infections. // Drugs, 1996. — 51: 483-505.
8. Girard A.E., Cimochowski C.R., Faiella J.A. Correlation of increased azithromycin concentrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection. // J. Antimicrob. Chemother., 1996. — 37 (suppl. C): 9-19.
- Daremberg, «Histoire des sciences médicales» (П., 1966).
- Frédault, «Histoire de la médecine» (П., 1970).
- Bangun H., Aulia F., Arianto A., Nainggolan M. Preparation of mucoadhesive gastroretentive drug delivery system of alginate beads containing turmeric extract and anti-gastric ulcer activity. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2019; 12(1):316–320. DOI: 10.22159/ajpcr.2019.v12i1.29715.
- https://www.rmj.ru/articles/klinicheskaya_farmakologiya/Antibakterialynaya_terapiya_bolynyh_hronicheskim_bronhitom/.
- https://www.eurolab-portal.ru/encyclopedia/565/47356/.
- Wunderlich, «Geschichte der Medicin» (Штуттгардт, 1958).
- Харенко Е. А., Ларионова Н. И., Демина Н. Б. Мукоадгезивные лекарственные формы. Химико-фармацевтический журнал. 2009; 43(4): 21–29. DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-4-21-29.
