Хронический бронхит — самостоятельное заболевание (протекающее с обострениями и ремиссиями), характеризующееся диффузным поражением дыхательных путей с чрезмерной секрецией слизи в бронхиальном дереве. Так как количество бронхиального секрета невозможно точно измерить, в настоящее время принят клинический критерий заболевания — хронический или рецидивирующий кашель до 3 месяцев на протяжении 2-х лет подряд с выделением мокроты, который нельзя отнести к другим заболеваниям. Последнее подразумевает определение хронического бронхита методом исключения в связи с неспецифичностью его клинических проявлений.
Этиология и патогенез
Основной причиной хронического бронхита является длительное воздействие на слизистую оболочку бронха вредных примесей к вдыхаемому воздуху, в первую очередь, табачного дыма. Существенное значение имеют производственные факторы (запыленность и загазованность рабочих мест), а также общая загрязненность воздушного бассейна. Большую роль в развитии хронического бронхита играет патология ЛОР-органов, возможно, являющаяся проявлением общей пораженности респираторного тракта, и нарушение кондиционирующей функции носового дыхания. Вышеперечисленные факторы приводят к перестройке слизистой оболочки, заключающейся в гипертрофии слизистых желез и увеличении числа слизепродуцирующих клеток бронхиального эпителия, постепенно замещающих ресничные клетки, ответственные за эвакуацию слизи и механическое очищение бронхов от пылевого и микробного загрязнения. Одновременно с гиперсекрецией слизи (гиперкриния) происходит нарушение физико-химических (вязкость, эластичность) и антимикробных свойств (дискриния). Это ведет к застою слизи вместе с содержащимися в ней загрязнениями, обусловливает необходимость ее эвакуации с помощью патологического процесса — кашля и способствует вторичному развитию внутрибронхиальной инфекции, главными возбудителями которой являются пневмотропные микроорганизмы — стрептококк и гемофильная палочка. Внутрибронхиальная инфекция обычно течет с периодическими обострениями, причинамикоторых бывают неблагоприятные погодные условия, охлаждение, заражение вирусной инфекцией. Нарушение защитно-очистительных функций бронхов и персистирование в них инфекции определяют повышенную вероятность развития в легочной ткани инфекционных процессов (острых пневмоний, деструктивных пневмоний), которые у больных хроническим бронхитом наблюдаются в несколько раз чаще, чем у лиц без предшествующей патологии бронхов, и нередко характеризуются затяжным и осложненным течением. У части больных хроническим бронхитом наблюдается прогрессирующее нарушение проходимости преимущественно мелких бронхов. Важную роль в этом играют экспираторный коллапс мелких дыхательных путей, спазм бронхиальной мускулатуры, отек слизистой и другие факторы. В результате обструкции происходит нарушение вентиляционно-перфузионных отношений и развитие гипоксемии. Это, в свою очередь, обусловливает спазм легочных артериол, повышение легочного сосудистого сопротивления, гипертензию и формирование «легочного сердца». Таким образом, обструкция мелких бронхов приводит к дыхательной и сердечной недостаточности, что является причиной инвалидизации и смерти больных. В большинстве случаев обструктивный бронхит сопровождается эмфиземой, усугубляющей функциональные расстройства.
Классификация
Принципиально важно деление хронического бронхита на обструктивный и необструктивный . В диагнозе также отражают наличие слизисто-гнойного воспалительного процесса. Различают 4 формы хронического бронхита: простой, гнойный, обструктивный и гнойно-обструктивный. Важными характеристиками болезни являются ее течение (латентное, с редкими обострениями, с частыми обострениями, непрерывно рецидивирующее) и фаза (обострение или ремиссия). В последние годы по рекомендациям Европейского респираторного общества предлагают оценивать степень тяжести ХОЗЛ (ХОБЛ) или хронического обструктивного бронхита в зависимости от величины ОФВ1, выраженной в процентах от должной величины: легкая ОФВ1 70%, средняя — в пределах от 50-69% и тяжелая — ОФВ1 меньше 50%.
Клиническая картина, течение
Для хронического бронхита характерны отсутствие острого начала заболевания и медленное его прогрессирование. Первым симптомом болезни обычно является утренний кашель, который усиливается в холодное и сырое время года, ослабевает или полностью прекращается летом. В дальнейшем кашель постепенно нарастает и отмечается в течение всего дня и ночью. Количество мокроты при хроническом бронхите невелико. Обострения хронического бронхита характеризуются как вялые, проявляются недомоганием, потливостью, особенно по ночам, усилением кашля, тахикардией, нормальной или субфебрильной температурой тела, появлением или усилением одышки. Продолжительность обострения хронического бронхита может составлять 3-4 недели и более. Наряду с рецидивирующим течением при хроническом бронхите нередко длительное время отмечается латентное или малосимптомное течение, без выраженных обострений. При хроническом обструктивном бронхите появляются стойкие симптомы хронической бронхиальной обструкции: — одышка при физической нагрузке; — усиление одышки под влиянием неспецифических стимулов; — надсадный малопродуктивный кашель, при котором выделение небольшого количества мокроты требует значительных усилий больного, но кашлевой толчок получается слабым из-за слабости дыхательных мышц и коллапса дыхательных путей при повышении внутригрудного давления; — удлинение фазы выдоха при спокойном и особенно форсированном дыхании; — рассеянные сухие хрипы преимущественно высоких тонов на выдохе; — симптомы повышенной воздухонаполняемости легких. Результаты многолетних наблюдений за больными позволили установить, что хронический обструктивный бронхит — медленно прогрессирующее заболевание, начинающееся за много лет до появления клинических симптомов дыхательной недостаточности, и прогноз зависит от темпов прогрессирования процесса. Основными причинами смерти больных хроническим бронхитом являются острая дыхательная недостаточность, возникающая на фоне хронических нарушений дыхания, активный воспалительный процесс в бронхолегочной системе и недостаточность кровообращения. Также присутствуют указания на тромбоэмболию легочной артерии и спонтанный пневмоторакс.
Лечение
Особое значение при хроническом бронхите придается этиотропному лечению , дающему наибольший эффект. Все остальные виды терапии по сути являются симптоматическими. Прекращение курения — основа начала терапии. Уже спустя несколько месяцев после прекращения курения обычно значительно уменьшаются или полностью прекращаются кашель и выделение мокроты, однако прежде сформировавшиеся необратимые изменения в дыхательных путях и легких не исчезают. Санация очагов инфекции также имеет первостепенное значение в связи с удалением мест скопления патогенных микроорганизмов. В этой связи огромное значение придается назначению больным антибактериальной терапии. Основными показаниями для назначения антибиотиков при хроническом бронхите служит активный бактериальный воспалительный процесс в бронхиальном дереве. Оптимальным считается использование антибиотика, специфически активного в отношении значимого инфекционного агента. Применение препаратов широкого спектра действия, подавляющих нормальную микрофлору, способствует разрастанию резистентных грамотрицательных микроорганизмов в носоглотке и дальнейшему прогрессированию хронического воспалительного процесса. Способ введения препарата (прием внутрь, парентеральное введение или в виде аэрозоля) определяется тяжестью обострения и способностью антибиотика создавать высокую концентрацию в тканях бронхов и в бронхиальной слизи. Клинический результат (а не данные антибиотикограммы) является основой для суждения о правильности выбора препарата. Следует отметить, что при хроническом бронхите эффективная антибактериальная терапия может стать причиной ухудшения выделения мокроты, так как снижение ее инфицированности сопровождается уменьшением муколитического действия бактериальных энзимов. Как говорилось выше, наиболее частыми возбудителями инфекционного процесса в бронхах являются H. Influenzae и S. Aureus, основным механизмом развития устойчивости которых к антибиотикам является продукция ?-лактамаз широкого спектра (до 10% штаммов H. Influenzae и 70-80% штаммов S. Aureus), соответственно данные микроорганизмы способны разрушать природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Поэтому препаратами выбора для лечения бронхитов данной этиологии являются защищенные аминопенициллины (например, амоксициллин/клавуланат) и цефалоспорины II поколения (цефалоспорины III-IV поколений и карбапенемы не имеют преимуществ). Комбинация амоксициллин/клавуланат (Панклав) обеспечивает высокую бактерицидную активность препарата . Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. После приема внутрь оба компонента препарата быстро абсорбируются из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Cmax в плазме крови достигаются приблизительно через 1 ч после приема. Оба компонента в высоких концентрациях обнаруживаются в жидкостях и тканях организма, в том числе в бронхиальном секрете. Препарат назначается внутрь взрослым и детям старше 12 лет (или с массой тела более 40 кг) по 1 таб. 250 мг 3 раза/сут. при легком и среднетяжелом течении и по 2 таб. по 250 мг или 1 таб. по 500 мг 3 раза/сут. В случае тяжелого течения инфекции максимальная суточная доза клавулановой кислоты (в форме калиевой соли) составляет для взрослых 600 мг, для детей — 10 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза амоксициллина составляет для взрослых 6 г, для детей — 45 мг/кг массы тела. Большинство препаратов группы цефалоспоринов второго и третьего поколения вводятся парентерально и могут быть использованы при тяжелом обострении хронического бронхита в условиях стационара. Для терапии неосложненных форм хронического бронхита могут быть рекомендованы макролиды, обладающие способностью создавать высокую местную концентрацию препарата в тканях и проникать внутрь клеток, подавляя рост облигатных паразитов (микоплазмы, легионеллы, хламидии), которые могут быть причиной обострений хронического бронхита. Эти препараты (азитромицин, спирамицин, кларитромицин) редко вызывают аллергическое реакции и не взаимодействуют с теофиллином. Тетрациклины (в частности, доксициклин) сохраняют значение при хроническом бронхите только как препараты второгоряда. Большинство фторхинолинов (ципрофлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин) слабо влияют на стрептококки, но достаточно широкий спектр действия, особенно при легионеллезной, микоплазменной, хламидиозной инфекции, способность создавать высокую концентрацию в тканях бронхов и бронхиальной слизи делает их востребованными у больных с высоким риском развития дисбактериоза и у ослабленных пациентов. Таким образом, достаточно большой список антибактериальных препаратов дает возможность врачу с учетом состояния больного, степени тяжести его заболевания, микроорганизма, вызвавшего патологический процесс, сделать правильный выбор препарата и способа его введения.
Острый и хронический бронхит: тактика антибактериальной терапии
00:00
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
— Я хочу предложить слово профессору Авдееву Сергею Николаевичу, который расскажет нам об остром и хроническом бронхите и поведает о тактике антибактериальной терапии.
Сергей Николаевич Авдеев, профессор, доктор медицинских наук:
— Уважаемые друзья, добрый вечер.
Речь пойдет про бронхит. Начну с определения.
Бронхит — это хорошо всем известное заболевание. Нет, наверное, ни одной врачебной специальности, которая не соприкасалась бы с этой патологией. Фактически это воспаление слизистой оболочки бронхов. Клинически это выражается в виде продукции мокроты и кашля.
Бронхит можно разделить на две группы: острый (условное деление до 30-ти дней) и хронический. Его мы обозначаем как кашель и продукция мокроты не менее трех месяцев в году на протяжении двух лет подряд. Эти определения не меняются в течение полутора-двух десятилетий.
Начинаем с острого бронхита. Я являюсь представителем пульмонологии, поэтому говорю о взрослых пациентов. С точки зрения эпидемиологии, бронхит — очень распространенное заболевание. Если взять всех людей, то 4-5% каждый год имеют это заболевание. Около 90% ищут тот или иной вид медицинской помощи, чтобы справиться с острым бронхитом.
Считается, что наиболее частая причина острого бронхита — это вирусная инфекция (более 80%). Приблизительно у 40% всех больных развивается бронхиальная обструкция во время острого бронхита.
Основная причина — вирусы. Нужна ли здесь антибиотиковая терапия. Вопрос очень сложный. Тем более, что мы все прекрасно понимаем, что антибиотики при вирусных инфекциях абсолютно бесполезны. Тем не менее, эта проблема многократно изучалась во многих клинических исследованиях (КИ).
Я представляю один из известных мета-анализов из библиотеки Кохрейна. 9 исследований, 550 больных. Оказывается, что антибиотики имеют небольшой положительный эффект. Приблизительно на полдня раньше наступает уменьшение симптомов в виде уменьшения кашля, продукции мокроты, общего недомогания.
Для того чтобы получить клинический эффект, необходимо пролечить 14 больных. С другой стороны, те больные, которые получают антибиотики по поводу острого бронхита, имеют и больше побочных реакций.
Если посмотреть на современные данные, то, оказывается, не так все просто. Обращаю ваше внимание на один из крупнейших анализов, который когда-либо был опубликован в литературе. Исследование (неразборчиво, 02:40), опубликованное в британском медицинском журнале.
02:45
3,5 миллиона человек. Развитие респираторной инфекции у всех возрастных групп. Пневмония у людей старшей возрастной группы (старше 64-х лет) развивается примерно в полтора раза реже. Там, где больные получали антибиотики по поводу острого бронхита.
Почему. Если мы посмотрим современную структуру, которая изучает этиологическую структуру возбудителей, то окажется, что не только вирусы, но и бактерии (хотя и реже) являются виновниками острого респираторного бронхита. Это все та же респираторная группа возбудителей: пневмококк, гемофильная палочка, моракселла катаралис (moraxella catarrhalis).
Для этих случаев нам необходимо использование антибиотиков.
Определимся, когда же все-таки нужны антибиотики при остром бронхите. Увы, у нас сегодня нет единогласного консенсуса. Но существуют определенные рекомендации в современной литературе. Они говорят, что в тех ситуациях, когда у больных есть гнойная мокрота, есть нарушения уровня С-реактивного белка выше 10 мг/л, у больных курильщиков, у пожилых пациентов мы можем назначать антибиотики, предполагая бактериальную природу их острого бронхита.
Среди этих антибиотиков мы, в первую очередь, говорим о применении современных макролидов «Азитромицина» («Azithrtomycin») и «Кларитромицина» («Clarithromycin»). А также о применении бета-лактамов. «Амоксициллина» («Amoxicilin»), защищенного «Амоксициллина» клавулановой кислотой и «Цефуроксима» («Cefuroxime»).
Проблема хронического бронхита. Сегодня мы чаще обсуждаем эту тему в рамках хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), то есть там, где присутствует бронхиальная обструкция, более тяжелое заболевание и по прогнозу и с точки зрения современной терапии. Если мы говорим сегодня об эпидемиологии ХОБЛ, то проблема является чрезвычайно распространенной. В современной взрослой популяции от 10% до 20% лиц.
ХОБЛ — это болезнь, где обострения встречаются почти у каждого. В среднем, каждый больной переносит 1-2 обострения в год. Летальность при обострении ХОБЛ, в отличие от острого бронхита, очень высокая. Если речь идет о госпитализированных больных, то это до 8%. А среди больных, которые находятся в отделении интенсивной терапии (чем тяжелее болезнь, тем больше шансов туда попасть), летальность выше 25%.
05:15
Современные трактовки определения тоже неоднозначны. Сегодня есть много документов. Определение варьирует. Одно из самых известных на сегодня определение из документа «GOLD».
ХОБЛ — это обострение событий естественного течения. Характеризуется нарастанием симптомов, одышки, мокроты. Это событие острое и требует назначения дополнительной терапии.
Некоторые авторы добавляют, что это обострение связано с усилением воспаления в дыхательных путях и системного воспаления.
Существует и другой подход — подход, основанный на критериях. Мы считаем, что обострение ХОБЛ и хронического бронхита есть тогда, когда появляются три кардинальных признака: усиление одышки, увеличение объема мокроты, усиление гнойности мокроты. Это виннипегские критерии, так как были предложены автором-канадцем, который проживает в городе Виннипеге.
С точки зрения этих критерием обострение ХОБЛ можно разделить по тяжести. Если есть все три признака — это первый тип — самое тяжелое обострение. Два признака — второй тип — менее тяжелое. Один из признаков — более легкое обострение.
С точки зрения этиологии, нужно или не нужно лечить антибиотиками. Современные исследования, которые используют очень строгие методологические подходы для выявления всех возможных причин (в том числе и подходы, основанные на ДНК-диагностике), нам говорят, что, как минимум, 50 — 55% больных с обострением ХОБЛ имеют бактериальную инфекцию как причину.
Таким образом, таких больных можно лечить антибиотиками.
(Демонстрация слайда).
Одно из первых знаменитых исследований, которое показало целесообразность применения антибиотиков у таких больных — исследование Антонисона (того, который предложил виннипегские критерии). Здесь мы видим распределение больных с обострением ХОБЛ по трем группам согласно этим большим виннипегским критериям.
07:24
Первый тип — это самое тяжелое обострение. Если мы посмотрим на этих больных, то видим, что самый большой разрыв между леченными и нелеченными антибиотиками больными у тяжелых больных первой группы. Если посмотрим на всю группу, то успех антибиотиковой терапии составляет 68%.
Плацебо тоже не так слабо смотрится на это фоне — 55%. Объясняется просто. Такая инфекция как обострение хронического бронхита или ХОБЛ локализуется в пределах слизистой дыхательных путей. Есть большой шанс, что инфекция может закончиться самостоятельно. Но этот шанс сокращается у самых тяжелых больных. Чем тяжелее болезнь, тем больше потребность терапии таких больных.
С точки зрения доказательств привожу более современные данные. Согласно последнему мета-анализу библиотеки Кохрейна, если мы говорим о тяжелом обострении ХОБЛ, то сегодня есть данные, которые подтверждают, что антибиотики снижают летальность на 77%, риск неудачной терапии на 53%, риск наличия или консистенции гнойной мокроты на 44%.
Очень сложным вопросом на сегодня является вопрос о том, когда назначить антибиотики. Почему. Не все обострения ХОБЛ являются бактериальными. С точки зрения сегодняшних данных антибиотики рекомендовано назначать, когда мы имеем дело с обострением первого типа по Антонисону. Если присутствуют все три кардинальных признака. Там, где есть гнойная мокрота, и она появилась именно во время обострения. А также при очень тяжелом обострении, когда есть острая дыхательная недостаточность, есть показания к неинвазивной вентиляции легких и к инвазивной искусственной вентиляции легких.
Одно из современных направлений — использование маркеров для определения времени назначения антибактериальной терапии. Отечественное исследование показывает, что такой простой и доступный биомаркер как С-реактивный белок (СРБ) позволяет стратифицировать больных с обострением ХОБЛ по группам.
Там, где есть слизистая мокрота, то есть небактериальное обострение, СРБ незначительно увеличен. Там, где есть гнойная мокрота, он повышен более существенно — здесь бактериальное обострение. Там, где пневмония, очень высокое повышение.
Согласно данным этого исследования, если СРБ выше 15-ти мг/л, назначаем антибиотики.
09:58
Какие возбудители. Типичная тройка — гемофильная палочка, пневмококк, моракселла катаралис. Грамм-отрицательные энтеробактерии тоже играют немалую роль в этиологии обострения хронического бронхита. Тем более, если речь идет о тяжелой бронхиальной обструкции. Например, ОФВ1 менее 35%.
Для того чтобы назначить антибиотики, у нас сегодня есть неплохие козыри. Есть исследования, которые показывают, что тот возбудитель, который вызывает обострение ХОБЛ, очень тесно связан с тяжестью подлежащего заболевания. Оказывается, что у больных с более легким течением самыми частыми возбудителями являются пневмококк и грамм-положительные кокки. У больных с тяжелым течением самыми частыми возбудителями являются грамм-отрицательные энтеробактрии, в том числе синегнойная палочка.
Гемофильная палочка и моракселла равномерно присутствуют во всех группах.
(Демонстрация слайда).
Данная схема — одна из последних схем, которые соответствуют рекомендациям «GOLD». Она показывает современную стратегию назначения антибиотиков у больных с обострением ХОБЛ.
Легкое обострение — там, где есть всего один из трех признаков — может вообще не требовать никаких антибиотиков. Здесь, как правило, рекомендовано усиление режима сопутствующей или базисной терапии, усиление (неразборчиво, 11:25) и так далее.
Но в той ситуации, когда есть два из трех признаков, мы должны назначить антибиотики. Такое обострение может быть неосложненным и осложненным. Осложненное обострение — там, где отсутствуют факторы риска. Больной переносит менее трех обострений в год. У него неплохая функция дыхания. ОФВ1 более 50%. Возраст менее 65-ти лет и отсутствуют заболевания сердца.
11:51
Осложненное обострение — все намного тяжелее. Три и более обострений. Возраст более 65-ти лет. ОФВ1 менее 50-ти. Заболевания сердца присутствуют.
В первом случае при осложненном обострении мы можем назначить современные макролиды — «Азитромицин» и «Кларитромицин», цефалоспорины, такие как «Цефуроксин».
В той ситуации, когда осложненное обострение, выбор идет между двумя группами препаратов. Это новые современные фторхинолоны — «Моксилевофлоксацин» («Levofloxacin») или «Амоксициллин клавуланат».
С точки зрения антибактериальной терапии, при более выраженных симптомах, то есть при более выраженном обострении ХОБЛ все перечисленные антибиотики работают одинаково. Впервые внимание на это было обращено примерно 15 лет назад.
(Демонстрация слайда).
Группа, которая представлена зеленым цветом — это антибиотики третьей линии, то есть наиболее современные. Среди них «Амоксициллина клавуланат» и «Азитромицин». Риск терапевтических неудач меньше всего при назначении этих антибиотиков.
По сути дела речь идет о том, что эффективный антибиотик должен приводить к максимальной эрадикации причинного возбудителя. Одно из отечественных исследований сравнивает «Амоксициллин клавуланат» и макролиды при обострении ХОБЛ, связанных с гемофильной палочкой.
«Амоксициллин клавуланат» — наиболее эффективный антибиотик по эрадикации этого возбудителя. Если мы за больными наблюдаем в течение года, то оказывается, что там, где была произведена максимальная эрадикации (то есть больные в период обострения получали «Амоксициллин клавуланат»), будет в дальнейшем и меньшее число обострений.
Современное исследование, которое также выполнено у нас в стране, показывает, насколько сохраняет свою роль препарат «Амоксициллин клавуланат». Исследование смоленской группы показывает, что, допустим, при обострении ХОБЛ эффективность двух антибиотиков, которые относятся к разным компаниям-производителям, имели 100%.
Среди этих больных не было больных с риском синегнойной инфекции.
11:58
Особенно важно, что среди этой группы больных…
Больные ХОБЛ — достаточно уязвимая группа больных. Пожилые больные, сопутствующие заболевания. Нам тоже необходимо говорить о проблемах безопасности антимикробной терапии. Современные препараты, которые выполнены в виде диспергируемых таблеток, такие как «Флемоклав» («Flemoclav»), имеют некоторые преимущества по числу побочных эффектов перед традиционными формами.
Меньше побочных явлений, в том числе и со стороны желудочно-кишечного тракта.
Недавно проведенное исследование сравнивало напрямую два антибиотика. Это крупнейшее исследование на сегодняшний день. Он будет обсуждаться в течение ближайших лет. Здесь абсолютно новый нетрадиционный дизайн исследования. Конечная точка отнесена на конец второго месяца. Оценивается такой эффект или конечная точка как неудача терапии.
Сравнивалось два современных антибиотика — «Моксифлоксацин» («Moxifloxacin») (новый фторхинолон) и «Амоксициллин клавуланат». Оказалось, что по первичной точке, по числу неудач абсолютно никаких отличий в этом исследовании обнаружено не было.
Последний вопрос, на который я хотел бы ответить. Как долго лечить больных с обострением ХОБЛ, хронического бронхита. Мы видим разные рекомендации разных стран, разных обществ. Соответственно, абсолютно разные ответы. Где-то на них совсем ответов нет. Где-то — 3, 10 дней, где-то — 5-7 дней. К чему мы сегодня должны подходить ближе.
На самом деле сегодня есть исследования, которые сравнивают более короткие курсы антибиотиков с более длинными курсами.
(Демонстрация слайда).
Здесь представлен достаточно крупный мета-анализ — свыше 3-х тысяч больных. На левой стороне размещена информация, посвященная клиническому излечению больных. На правой стороне — информация, посвященная побочным эффектам.
По данным этого мета-анализа более короткие курсы антибиотиковой терапии в течение пяти дней ничуть не хуже по клиническим и бактериологическим эффектам, чем продленные курсы. С точки побочных эффектов здесь есть преимущества.
Приблизительно на 16% меньше всех побочных эффектов.
Последнее исследование из реальной клинической практики, которое подтверждает правильность такой позиции. При обострении ХОБЛ, хронического бронхита действительно сегодня наиболее используемыми в мире режимами по длительности являются пятидневные курсы (около 40%) и семидневные курсы (около 37%).
Таким образом, 5-7 дней — это вполне достаточное время для терапии больных с обострением ХОБЛ.
- Мирский, «Медицина России X—XX веков» (Москва, РОССПЭН, 2005, 632 с.).
- Puccinotti, «Storia della medicina» (Ливорно, 1954—1959).
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая эффективность прототипа лекарственной формы соединения ЛХС-1208 для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. 2012. № 2. С. 49.
- https://www.rmj.ru/articles/klinicheskaya_farmakologiya/Antibakterialynaya_terapiya_bolynyh_hronicheskim_bronhitom/.
- https://internist.ru/publications/detail/ostryy-i-hronicheskiy-bronhit:-taktika-antibakterialnoy-terapii/.
- Мустафин Р. И., Буховец А. В., Протасова А. А., Шайхрамова Р. Н., Ситенков А. Ю., Семина И. И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015; 1(10): 48–50.
- Wise, «Review of the History of Medicine» (Л., 1967).
- Wunderlich, «Geschichte der Medicin» (Штуттгардт, 1958).
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал 2010. № 1. С. 80.
