Силикоз

Пылевой бронхит — это профессиональное заболевание респираторного тракта, возникающее при продолжительном вдыхании производственной пыли и приводящее к атрофическим и склеротическим изменениям стенки трахеи и бронхов. К основным клиническим проявлениям относятся кашель, одышка, синдром бронхиальной обструкции. Для подтверждения диагноза устанавливается связь бронхита с профессиональной деятельностью, выполняется спирометрия, применяются методы лучевой диагностики, бронхоскопия. Проводится консервативное лечение бронхолитиками и отхаркивающими средствами, кортикостероидными гормонами. При обострениях назначаются антибиотики.

Содержание

Общие сведения

Пылевой бронхит возникает у лиц, длительно контактирующих с неорганической и органической пылью. Является одним из наиболее часто встречающихся профессиональных заболеваний. Хронический бронхит, классифицируемый, как пылевой, развивается у 15-80% шахтёров, добывающих уголь и железную руду; у 20% металлургов, литейщиков, а также рабочих, занятых производством цемента и других строительных смесей. Вдыхание пыли приводит к возникновению патологии у 10-30% работников мельниц, деревообрабатывающих, текстильных и некоторых сельскохозяйственных предприятий. Риск развития бронхита увеличивается прямо пропорционально профессиональному стажу. Признаки болезни появляются в среднем через 7-10 лет от начала работы во вредных условиях.

Пылевой бронхит

Причины

Возникновение профессионального хронического бронхита обусловлено длительным регулярным воздействием целого ряда вредных факторов. Основной причиной являются твёрдые пылевые частицы средних размеров (5-10 мкм). Повреждающим агентом служит сама пыль, а также её токсичные химические компоненты и присутствующие аллергены. Провоцирующая развитие заболевания пыль бывает:

Органическая. Наиболее часто образуется при добыче и переработке угля. Состав вдыхаемого аэрозоля зависит от месторождения ископаемого и применяемых производственных технологий. В качестве примесей присутствуют ртуть, мышьяк, свинец и другие вредные химические компоненты. Нередко причиной болезни становится шерстяная, мучная, торфяная и другие виды органической пыли.
Неорганическая. Образуется при добыче и обработке минералов и металлов. Присутствует в воздухе цехов металлургических, машиностроительных предприятий. Является основным вредным фактором при производстве цемента. В высоких концентрациях обладает токсическими и раздражающими свойствами.

Немаловажную роль в возникновении болезни играет табакокурение. Табачный дым самостоятельно вызывает повреждение бронхиальной стенки. В совокупности с вредным действием пыли воспалительный процесс развивается чаще и быстрее. Дополнительными причинными факторами появления патологии дыхательной системы являются переохлаждение или перегревание организма, повышенная влажность в помещении, острые и хронические заболевания респираторного тракта. У многих пациентов выявляется генетическая предрасположенность к лёгочным болезням.

Патогенез

При вдыхании пылевого аэрозоля включаются барьерные функции дыхательной системы. Наблюдается усиление работы мукоцилиарного аппарата и повышенная секреторная активность продуцирующих слизь клеток и желез. Со временем при продолжительном воздействии пылевых частиц на органы дыхания реснички мерцательного эпителия атрофируются, сам эпителий замещается многослойным плоским. Нарушается функция удаления бронхиального секрета. Происходит изменение состава мокроты. Секрет становится более вязким и застаивается в просвете дыхательных путей. Избыток мокроты и раздражающие компоненты пыли вызывают кашель. Наличие в составе поллютанта сенсибилизирующих агентов провоцирует эпизоды бронхоспазма.

Мышечная оболочка бронха вначале гипертрофируется, затем приобретает атрофические изменения. Происходит ремоделирование стенки трахеобронхиального дерева. Поражаются все её слои, нормальная ткань замещается не способной к растяжению соединительной. Этот процесс обуславливает ещё больший застой мокроты и приводит к обтурации бронхиального просвета, возникновению эмфиземы. Стенка бронхов перерастягивается, формируются бронхоэктазы.

Классификация

Пылевой бронхит классифицируется по этиологическому фактору. Учитываются раздражающие, токсические и аллергические свойства компонентов поллютанта. В течении бронхита чередуются эпизоды ремиссии и обострения. Во время обострения наблюдаются фазы агрессии, развёрнутого воспаления и разрешения. В зависимости от патомофологических эндоскопических изменений различают катаральную, катарально-атрофическую и катарально-склерозирующую формы пылевого воспаления бронхов. Заболевание может протекать по астматическому и обструктивному вариантам. Специалисты в области пульмонологии и профпатологии выделяют следующие этапы течения патологического процесса:

I стадия. Характеризуется длительными периодами ремиссии. Обострения возникают не чаще 2-х раз в течение года. Функция внешнего дыхания не нарушена, либо имеются незначительные отклонения от нормальных показателей. Насыщение крови кислородом в пределах нормы.
II стадия. Выражены клинические проявления болезни. Периоды обострения затяжные, продолжаются более 3-х недель, случаются чаще 2-3 раз за год. При спирометрии выявляются существенные снижения основных показателей (ЖЕЛ, ОФВ1, МВЛ) по сравнению с нормальными значениями. Оксигенация крови составляет 85-94 %.
III cтадия. Периоды ремиссии короткие. Присутствует диффузная эмфизема лёгких, пневмосклеротические и бронхоэктатические изменения, лёгочно-сердечная недостаточность. Наблюдаются резкие нарушения функции внешнего дыхания, значительное снижение ЖЕЛ. Содержание кислорода в артериальной крови ниже 80-85%.

Симптомы пылевого бронхита

Клинические проявления бронхиальной патологии зависят от стадии течения процесса и характера поллютанта. Заподозрить пылевой бронхит на начальном этапе развития сложно. Его редкие обострения проявляются сухим или продуктивным кашлем. Возникают чаще в холодное время года. Иногда сопровождаются одышкой при физической нагрузке или приступами затруднённого дыхания. Температура тела повышается редко. Слабо выражены симптомы общего недомогания. Обострение патологического процесса принимают за острую респираторную инфекцию. Контакт с вредным производственным фактором не прекращается, и болезнь принимает неуклонно прогрессирующее течение.

На II cтадии заболевания кашель становится постоянным. Слизистая мокрота откашливается с трудом. При астматическом варианте бронхита возникают эпизоды сухого мучительного кашля больше в вечерние и утренние часы, приступы удушья. Больной предъявляет жалобы на тяжесть в груди. Появляется одышка при небольшой нагрузке — быстрой ходьбе, подъёме по лестнице. Обычно отмечается затруднение выдоха. Обострения возникают чаще, становятся затяжными. При присоединении вторичной инфекции появляется лихорадка, мокрота становится гнойной, жёлто-зелёной.

По мере дальнейшего прогрессирования патологии дыхательных путей одышка нарастает. Её появление провоцируется малейшей физической нагрузкой — медленной ходьбой, переменой положения тела. Ощущение нехватки воздуха становится постоянным. Пациента беспокоит частый непродуктивный кашель. Присоединяется сердцебиение, нарушения сердечного ритма, боли в области сердца ноющего и сжимающего характера, чувство тяжести в правом подреберье. Беспокоит выраженная общая слабость, ощущение постоянной усталости, повышенная потливость.

Осложнения

Выявленный на раннем этапе бронхит при исключении контакта с повреждающим агентом и своевременно начатом лечении протекает относительно благоприятно, прогрессирует медленно. Осложнения пылевой профессиональной патологии появляются на II-III стадиях течения болезни. Рано возникает эмфизема лёгких, ещё больше усугубляющая экспираторную одышку. Бронхоэктазы, являясь эндогенным источником инфекции, осложняются развитием пневмонии. Постепенно присоединяется дыхательная недостаточность. Застой по малому кругу кровообращения приводит к формированию тяжёлой инвалидизирующей патологии — хронического лёгочного сердца.

Диагностика

Диагностический поиск осуществляется врачом-профпатологом с привлечением специалистов-пульмонологов. Уточняется стаж профессиональной деятельности, характер вредности, заболеваемость хроническим бронхитом на производстве. При осмотре на поздних стадиях болезни наблюдается синюшность губ и концевых фаланг пальцев или диффузный цианоз. Грудная клетка нередко приобретает бочкообразную эмфизематозную форму. Для уточнения диагноза выполняются:

Физикальное исследование. В начале болезни физикальные данные скудные. В период обострения могут прослушиваться немногочисленные сухие хрипы на фоне жёсткого дыхания. Позднее увеличивается количество свистящих и жужжащих хрипов. Дыхание становится ослабленным, учащённым. Присоединяется сердцебиение, ощущение перебоев в работе сердца.
Функциональная диагностика. При спирометрии наблюдаются постепенно прогрессирующие нарушения дыхательной функции по смешанному (рестриктивно-обструктивному) типу. На электрокардиограмме выявляются признаки перегрузки, а позднее гипертрофии правых отделов сердца, тахикардия, экстрасистолия.
Визуализирующие методики. При бронхите в начальной форме рентгенологические изменения обычно отсутствуют. Позднее появляются усиление и деформация сосудистого рисунка, признаки эмфиземы, пневмосклероза. КТ и МРТ органов грудной клетки позволяют выявить наличие бронхоктазов и дифференцировать пылевой бронхит с другой патологией дыхательной системы.
Лабораторные анализы. С течением патологического процесса изменяются показатели периферической крови. На последней стадии заболевания наблюдается симптоматический эритроцитоз, замедление СОЭ. Исследование мокроты различными методами даёт возможность определить микробный состав и выявить наличие устойчивости бактерий к антибиотикам, а также исключить лёгочный туберкулёз.

Для уточнения степени дыхательной недостаточности определяется оксигенация крови. В целях дифференциальной диагностики с онкологической патологией и уточнения уровня повреждения бронхиальной стенки выполняется бронхоскопия с биопсией. Для исключения бронхиальной астмы пациента осматривает аллерголог. При необходимости проводятся прик-тесты, определяется уровень общего и специфического иммуноглобулина Е. Пациент с подозрением на пылевой бронхит нуждается в консультации онколога, пульмонолога и фтизиатра.

Лечение пылевого бронхита

Основным лечебно-профилактическим мероприятием после установления диагноза является прекращение контакта с пылью. Пациенту рекомендуется сменить работу. Курильщику следует отказаться от курения. Проводится консервативное патогенетическое лечение. Препараты назначаются на длительный срок. Используются следующие группы лекарственных средств:

Отхаркивающие и бронхолитики. В начале заболевания применяются преимущественно отхаркивающие препараты. Назначаются лекарственные средства рефлекторного действия и муколитики. На более поздних стадиях к лечению добавляют блокаторы М-холинорецепторов или их комбинации с бета-адреномиметиками, метилксантины короткого и пролонгированного действия.
Кортикостероидные гормоны. Используются ингаляционные, пероральные и парентеральные формы препаратов. Ингаляционные кортикостероиды подбираются индивидуально, возможно применение комбинаций с бронхолитиками. Парентеральные и пероральные формы назначаются короткими курсами для купирования обструктивного синдрома.
Антибиотики и сердечные средства. Применение антибиотиков показано в период инфекционного обострения, при осложнении течения болезни бронхопневмонией. Назначаются с учётом чувствительности микрофлоры. Сердечные средства используются для лечения лёгочного сердца и симптоматической гипертензии. Предпочтительнее применять антагонисты кальция и сердечные гликозиды.

С общеукрепляющей целью назначаются иммуномодуляторы, витамины, адаптогены. Показаны физиотерапевтические процедуры на грудную клетку, лечебная физкультура, массаж. При необходимости выполняется санационная бронхоскопия. Выраженная дыхательная недостаточность является показанием для длительной оксигенотерапии через концентратор кислорода.

Прогноз и профилактика

Пылевой бронхит является хроническим прогрессирующим заболеванием. При своевременном исключении вдыхания производственной пыли прогноз благоприятный. Поздно выявленное заболевание, осложнённое дыхательной недостаточностью, хроническим лёгочным сердцем приводит к инвалидности больного. Смерть может наступить от тяжёлой пневмонии, лёгочно-сердечной недостаточности.

В целях первичной профилактики используются коллективные и индивидуальные средства защиты. Осуществляются предварительные (перед трудоустройством) и регулярные профилактические (для работающих на вредном производстве) медицинские осмотры. Вторичная профилактика сводится к рациональному трудоустройству. Рекомендуется избегать контакта с респираторной инфекцией, вакцинироваться против гриппа.

Силикоз — профзаболевание, характеризующееся развитием тяжелого пневмофиброза вследствие продолжительного вдыхания пыли с высоким содержанием свободной двуокиси кремния. Симптоматика носит прогрессирующий характер: одышка сначала возникает при нагрузке, затем и в покое, периодическое покашливание сменяется постоянным кашлем, усиливается боль в груди, в поздних стадиях развивается легочно-сердечная недостаточность. Решающими критериями диагностики служат данные профессионального анамнеза в сочетании с типичными рентгенологическими признаками силикоза. Лечебные мероприятия включают бронхоальвеолярный лаваж, медикаментозную терапию, оксигенотерапию; в отдельных случаях — трансплантацию легких.

Общие сведения

Силикоз — форма пневмокониоза, развивающаяся при вдыхании и осаждении в легких фиброгенной пыли, содержащей кристаллический диоксид кремния (кремнезем). Наибольшее распространение силикоз получил в конце XIX — первой половине XX в.в. в связи с бурным развитием горнорудной промышленности, станко- и машиностроения, где рабочие подвергались воздействию пыли, содержащей свободную двуокись кремния. В настоящие дни заболевание уходит в прошлое, хотя занятость в отдельных отраслях производства по-прежнему связана с повышенным риском заболеваемости силикозом. В результате силикоза развивается массивный легочный фиброз, который может прогрессировать даже после прекращения воздействия фиброгенной пыли. Клиническим изучением силикоза занимается пульмонология и профпатология.

Силикоз

Причины силикоза

Силикоз возникает вследствие вдыхания частиц свободного диоксида кремния в кристаллической форме, главным образом, кварцевой пыли, реже — кристобалита и тридимита. Силикоз может являться профессиональным заболеваниям для следующих отраслей производства: горнорудное дело (добыча полезных ископаемых из пород, содержащих кварц), машиностроение и металлургия, изготовление стекла, керамики, фарфора и др. Чаще других силикозом болеют шахтеры, проходчики, рабочие литейных цехов, пескоструйщики, стеклодувы, резчики по камню, гончары. У шахтеров может возникать смешанное заболевание, вызванное воздействием кварцевой и угольной пыли — силикоантракоз.

Скорость развития заболевания, распространенность и тяжесть поражения зависит от стажа работы, условий труда, интенсивности пылевого воздействия, индивидуальных свойств организма. От начала работы на вредном производстве до выявления силикоза может пройти от 3-5 до 15-20 лет. Существенное значение имеет размер пылевых частиц — для проникновения в альвеолы и межуточную ткань диаметр пылинок должен составлять менее 5 мкм. Обсуждается несколько теорий патогенеза силикоза. Наиболее ранняя из них — механическая объясняет патологические изменения механическим повреждением легочной ткани мелкодисперстной пылью. Согласно токсико-химической теории, кварцевая пыль растворяется в тканях с выделением кремниевой кислоты, оказывающей цитотоксическое действие. Однако эти и другие теории не могут до конца объяснить всех аспектов патогенеза.

В настоящее время наибольшей популярностью пользуется иммунологическая теория развития силикоза. В ней особое значение придается фагоцитозу кварцевых частиц альвеолярными макрофагами. Поглощенные частицы кремния вызывают повреждение лизосомальных мембран с выходом в цитоплазму ферментов и гибель макрофагов. Высвободившиеся из погибших клеток частицы кремния повторно захватываются другими макрофагами, снова и снова приводя к гибели фагоцитов. Одновременно при разрушении макрофагов в легочную ткань выделяются биологически активные вещества, среди которых — липоидный фиброгенный фактор, стимулирующий образование силикотических узелков. Кроме этого, адсорбируясь на поверхности легких, кремниевые пылинки изменяют свойства белковых частиц, в результате чего последние приобретают аутоантигенные свойства. В качестве аутоантигенов также могут выступать погибшие легочные макрофаги. Роль иммунного фактора в генезе силикоза позволяет некоторым авторам рассматривать это заболевание в ряду коллагенозов.

Классификация

Различают три основные клинико-морфологические формы силикоза — узелковую, диффузно-склеротическую и смешанную. При узелковой форме силикоза в легких формируются силикотические гранулемы, представленные пучками соединительной ткани. Гранулемы могут располагаться концентрически или вихреобразно, иногда сливаются в крупный узел (узловая или опухолевидная форма силикоза). Узелки могут подвергаться некротическим изменениям и при прорыве в бронх образовывать силикотические каверны. Диффузно-склеротическая форма протекает с развитием межальвеолярного, периваскулярного и перибронхиального фиброза; формированием бронхоэктазов, эмфиземы, плевральных шварт. При смешанной форме силикоза на фоне распространенного склероза выявляются узелковые гранулемы.

Силикоз может протекать в острой, хронической (классической), прогрессирующей, ускоренной форме. Острый силикоз развивается при массивном воздействии кремниевой пыли в сроки менее 2-х лет. Протекает бурно с сильнейшей одышкой, общими симптомами (слабостью, потерей веса). Хронический силикоз обычно дает о себе знать через 15 и более лет после контакта с кремнеземом. Развивается асимптомно, исподволь, а усиление одышки и кашля часто списывается на другие заболевания или естественный процесс старения. Протекает в форме узелкового фиброза.

Для прогрессирующего массивного фиброза характерна усиленная одышка, кашель с мокротой, рецидивирующие гнойные бронхиты, выраженные нарушения легочной вентиляции. Типичными осложнениями данной формы силикоза служат пневмоторакс, туберкулез, легочное сердце. Ускоренный вариант силикоза возникает через 5-10 лет контакта с кварцевой пылью. Клинические проявления схожи с хронической формой, однако прогрессируют быстрее. Часто сочетается с микобактериальной инфекцией, аутоиммунными заболеваниями (склеродермией).

Симптомы силикоза

В большинстве случаев заболевание развивается постепенно, при этом субъективные клинические симптомы силикоза появляются позднее рентгенологических изменений в легких. На основании клинико-рентгенологических признаков выделяют три стадии силикоза.

На I стадии одышка присутствует только в условиях физического напряжения, больного беспокоит периодический сухой кашель, умеренные покалывающие боли в груди. Рентгенологически определяется усиление легочного рисунка, начальные признаки эмфиземы.

II стадия силикоза сопровождается одышкой при минимальной нагрузке, надсадным кашлем, постоянными болями в грудной клетке. Выслушиваются сухие рассеянные хрипы, жесткое дыхание. На снимках выявляются узелковые элементы, плевральные наслоения, буллезная эмфизема.

На последней, III стадии силикоза одышка становится постоянной (в т. ч. в покое), беспокоит кашель с мокротой, кровохарканье, тахикардия; выявляется цианоз лица. В поздних стадиях развивается легочная гипертензия и сердечно-легочная недостаточность. Рентгенологические признаки включают массивный пневмофиброз, эмфизему, ателектазы, смещение средостения.

Течение силикоза часто отягощается обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой, бактериальной пневмонией, бронхоэктатической болезнью, спонтанным пневмотораксом, раком легких. В случае осложнения силикоза суставным синдромом говорят о силикоартрите. В 30-80% случаев развивается туберкулез, что приводит к смешанной форме заболевания — силикотуберкулезу. Возможно одновременное сочетание силикоза, туберкулеза и ревматоидного артрита. Причиной гибели больных может послужить как сопутствующее заболевание, так и декомпенсация легочного сердца.

Диагностика

Достоверность диагноза «силикоз» подтверждается после уточнения профессионального маршрута, проведения рентгендиагностики, исследования ФВД, консультаций пациента профпатологом и пульмонологом. Аускультативные данные пестрые: над разными участками легкого может выслушиваться жесткое, ослабленное, бронхиальное дыхание, сухие трескучие и влажные хрипы, шум трения плевры.

Основными рентгенологическими признаками силикоза служат силикотические узелки — мелкоочаговые тени округлой формы размером от 1 до 10 мм, расположенные в верхних легочных полях; дополнительными — эмфизема, сетчатая или ячеистая структура легочного рисунка, утолщение плевры. КТ легких высокого разрешения или МСКТ обладают более высокой чувствительностью. Данные спирографии выявляют смешанные нарушения легочной вентиляции (снижение ЖЁЛ, ОФВ1, пробы Тиффно и др.). Контролировать динамику развития силикоза позволяет исследование газов крови, пульсоксиметрия. У некоторых пациентов выявляются антиядерные антитела, С-реактивный белок, положительный ревматоидный фактор.

Дифдиагностику силикоза следует осуществлять с саркоидозом, гемосидерозом, антракозом, асбестозом, милиарным туберкулезом, метастатическим раком легкого, гранулематозом Вегенера, грибковыми поражениями легких. Отличить силикоз от перечисленных заболеваний помогает дополнительный комплекс исследований (анализ мокроты, бронхоскопия, туберкулиновая проба, ПЭТ и КТ грудной клетки).

Лечение силикоза

Радикальные методы лечения силикоза не разработаны. При подтверждении диагноза первоочередной мерой должно стать прекращение контакта с кварцевой пылью. Назначается белковое и витаминизированное питание, лечебная гимнастика, ходьба на расстояние. Основной целью терапии является торможение прогрессирования фиброзных изменений, предупреждение и устранение осложнений.

В части случаев лечение начинают с тотального бронхоальвеолярного лаважа — эта методика помогает снизить общее пылевое загрязнение легких. При быстром прогрессировании силикоза используются кортикостероидные гормоны (преднизолон). Положительный эффект отмечается от ингаляций протеолитических ферментов, улучшающих бронхиальную проходимость, и гиалуронидазы, увеличивающей проницаемость тканей для используемых медикаментов.

В комплексную терапию силикоза включаются бронхолитики (беротек, сальбутамол), отхаркивающие, антигистаминные средства, оксигенотерапия. В случае присоединения туберкулезного процесса показано лечение у фтизиатра. Меры физиотерапевтической реабилитации включают ультразвук, УФО, электрофорез, дыхательную гимнастику, санаторно-курортное лечение. Больным силикозом необходим категорический отказ от курения, профилактическая вакцинация против гриппа, пневмококка. При тяжелом, быстро прогрессирующем легочном фиброзе единственным спасением может служить трансплантация легких.

Прогноз и профилактика

Своевременно распознанный, неосложненный силикоз может не оказывать существенного влияния на качество и продолжительность жизни. Однако во всех случаях изменения в легких необратимы, а заболевание будет прогрессировать с той или иной скоростью. Неблагоприятные исходы регистрируются при быстро прогрессирующих и осложненных формах пневмокониоза.

Основу профилактических мероприятий составляет улучшение санитарно-технических условий (герметизация оборудования, автоматизация производственных процессов, вытяжная вентиляция, использование индивидуальных средств защиты и т. п.). Предупредительные меры медицинского характера включают периодические профосмотры с обязательным рентгенологическим исследованием легких. Лица, больные силикозом, освобождаются от работы на вредных производствах, в зависимости от тяжести расстройств им присваивается группа инвалидности.

Литература:

Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Eudragit® E PO as a complementary material for designing oral drug delivery systems with controlled release properties: comparative evaluation of new interpolyelectrolyte complexes with countercharged Eudragit® L 100 copolymers. Molecular Pharmaceutics. 2013; 10(7): 2630–2641. DOI: 10.1021/mp4000635.
Мирский, «Медицина России X—XX веков» (Москва, РОССПЭН, 2005, 632 с.).
М.П. Киселева, З.С. Шпрах, Л.М. Борисова и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение II // Российский биотерапевтический журнал. 2015. № 3. С. 41-47.
https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/zabolevanija_pulmonology/dust-bronchitis.
https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/zabolevanija_pulmonology/silicosis.
М.П. Киселева, З.С. Шпрах, Л.М. Борисова и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение I // Российский биотерапевтический журнал. 2015. № 2. С. 71-77.
М.П. Киселева, З.С. Смирнова, Л.М. Борисова и др. Поиск новых противоопухолевых соединений среди производных N-гликозидов индоло[2,3-а] карбазолов // Российский онкологический журнал. 2015. № 1. С. 33-37.
З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал 2010. № 1. С. 80.