—

МУКОЛИТИКИ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ БРОНХО-ЛЕГОЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В современном обществе бронхиальная астма (БА), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и пневмония относятся к числу наиболее распространенных заболеваний. Так, среди взрослого населения БА регистрируется более чем в 5% случаев, дети болеют еще чаще — в пределах 10% от всего детского населения. ХОБЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире представляет экономическую и социальную проблему. Пневмония занимает первое место среди причин летальности от ин-фекционных болезней и шестое место — среди всех причин летальности. Не менее важ-ными проблемами современной медицины являются также туберкулез легких, муковис-цидоз, дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких, болезни верхних дыхательных путей.

Рациональная фармакотерапия хронических бронхолегочных заболеваний наряду с антибактериальными препаратами, как этиотропными средствами, включает и средства патогенетического воздействия. К последним в полной мере относятся муколитики.

Мокрота и кашель — частые и, как правило, сопряженные симптомы поражения органов дыхания. Процесс образования бронхиального секрета, его продвижения в проксимальном направлении является одной из защитных функций органов дыхания. Бронхиальный секрет не только механически защищает эпителий от микробов, но и обладает бактериостатическими свойствами. Слой бронхиальной слизи конденсирует вдыхаемый воздух, увлажняет, нормализует его температуру, осаждает и эвакуирует пыль, фиксируя мик-робы и их токсины.

Следствием задержки мокроты являются мельчайшие ателектазы. Функционально это выражается в нарушении перфузионно-вентиляционных соотношений, при диффузном мукостазе повышается сопротивление дыханию. В случае задержки мокроты снижается защитная роль мукоцилиарного аппарата эпителиального покрова бронхиальных путей.

Источником образования трахеобронхиальной слизи являются бронхиальные железы, бокаловидные клетки, эпителий терминальных бронхиол и альвеол. Составной частью бронхиального секрета являются также компоненты сывороточного происхождения (транссудат, экссудат) и продукты распада клеток. Часть железистых клеток продуцирует серозный секрет, часть — мукоидный, основная же масса желез — смешанный. Суточный объем бронхиального секрета колеблется в широких пределах и составляет от 10-15 мл до 100-150 мл или в среднем 0,1-0,75 мл на 1 кг массы тела. Здоровый человек не ощущает избытка слизи, что не вызывает рефлекторной кашлевой реакции. Это связано с су-ществованием физиологического механизма выделения слизи из трахеобронхиального дере-ва — мукоцилиарного клиренса (транспорта). Основную часть секрета составляют муцины. По своим гликопротеинам они делятся на нейтральные (фукомуцины) и кислые. Послед-ние подразделяются на гликопротеины, содержащие карбоксильные группы и сиаловую кислоту (сиаломуцины), и на гликопротеины с сульфатными группами (сульфомуцины), составляющие серозную часть секрета. В норме бронхиальная слизь почти на 89-95% со-стоит из воды, в которой находятся ионы Nа+, С1-, Р3+, Са2+. От содержания воды в геле зави-сит консистенция мокроты. Кроме того, жидкая часть мокроты необходима для нор-мального мукоцилиарного транспорта (МЦТ). На остальные 3-6% бронхиальная слизь состоит из нерастворимых макромолекулярных соединений: высоко- и низкомолекуляр-ных, нейтральных и кислых гликопротеинов (муцинов) -2-3%, которые и обусловливают вязкий характер секрета; сложные белки плазмы — альбумины, глобулины, плазмати-ческие гликопротеины, иммуноглобулины классов А, О, Е; антипротеолитические фер-менты: 1-антихимотрипсин, 1-антитрипсин. Липиды, составляющие 0,3-0,5%, представ-лены в основном фосфолипидами сурфактанта из альвеол и бронхиол и в небольшом ко-личестве глицеридами, холестеролами и свободными жирными кислотами. Детальное изучение химической структуры бронхиального секрета показало, что молекулы глико-протеинов связаны между собой дисульфидными и водородными связями.

С повышением вязкости скорость движения секрета замедляется или может вообще приостановиться. Вязкий стекловидный бронхиальный секрет может полностью перекрыть просвет бронхов, особенно мелких. Блокада воздухоносных путей слизистыми пробками у больных бронхиальной астмой всегда приводит к нарушению вентиляционно-перфузионных взаимоотношений.

Скопление бронхиального секрета влияет не только на дренажную функцию бронхов, нарушая мукоцилиарный барьер, но и снижает местные иммунологические процессы. Это единый комплекс защиты органов дыхания. Было установлено, что при вязком бронхиальном секрете снижается содержание в нем секреторного IgА, что, естественно, снижает местную защиту.

Состояние и количество бронхиального секрета, безусловно, влияет на обструкцию бронхов и мукоцилиарный клиренс. Представления о зависимости скорости транспорта мокроты от реологических свойств дают возможность объяснить механизмы формирования обструктивного синдрома вследствие нарушения процессов слизеобразования и ухудшения реологических характеристик бронхиального содержимого.

Таким образом, все это свидетельствует о существовании различных вариантов нарушения мукоцилиарного клиренса, связанных как с изменением характера мокроты, так и с изменением скоординированной деятельности ресничек эпителия слизистой бронхов. Эти изменения могут возникать первично, т.е. носить наследственно-обусловленный характер, так и вторично, в результате длительного течения хронических неспецифических заболеваний.

Для облегчения отхождения мокроты используют различные фармакологические средства:

1. Ферментные препараты (Рибонуклеаза., Дезоксирибонуклеаза). Ферменты специфически расщепляют высокомолекулярные нуклеиновые кислоты и нуклеопротеиды до небольших и растворимых молекул, что способствует уменьшению вязкости мокроты.

В настоящее время интерес к использованию в клинической практике ферментных препаратов вновь возрос. Опубликованы данные о применении рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы (Пульмозима) в педиатрической практике, для успешной терапии гнойного плеврита, разрешения рецидивирующего ателектаза у пациентов с травмой спинного мозга.

Рибонуклеаза обладает специфической способностью деполимеризовать РНК до кислоторастворимых моно- и олигонуклеотидов. Препарат способен разжижать гной, слизь, вязкую и густую мокроту; имеет также противовоспалительные свойства. В связи с разрушением нуклеиновых кислот рибонуклеаза обладает способностью задерживать размножение некоторых РНК-содержащих вирусов. Активность рибонуклеазы определяют биологическим методом по количеству кислоторастворимых веществ в результате гидролиза РНК в определенных условиях. Одна единица активности (ЕА) соответствует 1 мг препарата.

Применяют местно, в виде аэрозолей для ингаляций, внутриплеврально, внутримышечно. Для ингаляций пользуются мелкодисперсным аэрозолем; доза — 0,025 мг на процедуру; препарат растворяют в 3-4 мл изотонического раствора натрия хлорида или в 0,5 % растворе новокаина. Эндобронхиально вводят с помощью гортанного шприца или катетера раствор, содержащий 0,025-0,05 г препарата. Внутриплеврально вводят такую же дозу в 5- 10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 0,25 % раствора новокаина.

Максимальная разовая доза при внутримышечной инъекции 0,01 г, при местном и внутриполостном введении 0,05 г. Перед началом лечения проводят пробы на чувствительность к препарату: в сгибательную поверхность предплечья вводят внутрикожно 0,1 мл раствора. При отсутствии местной и общей реакции проводят лечение препаратом. Введение препарата прекращают после того, как в течение 2 сут. у больного установится нормальная температура тела.

Дезоксирибонуклеаза является ферментом (белок альбуминового типа), содержащимся в поджелудочной железе и слизистой оболочке кишечника. Активность определяется по образованию кислоторастворимых продуктов (в определенных условиях) из ДНК и выражается в единицах активности (ЕА). В 1 мг препарата должно содержаться не менее 1700 ЕА. Гидролизует (деполимеризует) ДНК с образованием дезоксирибонуклеотидов, что приводит к уменьшению вязкости мокроты, разжижению гноя, задержке развития некоторых вирусов (вирус герпеса, аденовирусы).

Применяют препарат при остром катаральном воспалении верхних дыхательных путей аденовирусной природы, для уменьшения вязкости и улучшения эвакуации мокроты и гноя. При бронхоэктатической болезни, абсцессах легких, ателектазах, пневмонии; в предоперационном и послеоперационном периодах у больных с гнойными заболеваниями легких, муковисцидозе.

2. Тиолсодержащие препараты (Ацетилцистеин, Месна). Муколитик ацетилцистеин представляет собой М-производное природной аминокислоты цистеин. Действие препарата связано с присутствием свободной сульфгидрильной группы в структуре молекулы, которая расщепляет дисульфидные связи макромолекул, гликопротеина слизи путем так называемой реакции сульфгидрильно-дисульфидного взаимозамещения, в результате чего образуются дисульфиды М-ацетил цистеина, имеющие значительно меньший молекулярный вес, и снижается вязкость мокроты. Ацетил цистеин оказывает стимули-рующее действие на мукозные клетки, секрет которых обладает способностью лизировать фибрин и кровяные сгустки.

Ацетилцистеин способен увеличить синтез глутатиона, что важно для детоксикации, в частности, при отравлении парацетамолом. Кроме того, были выявлены определенные защитные свойства ацетилцистеина, направленные против таких факторов, как свободные радикалы, реактивные кислородные метаболиты, ответственные за развитие острого и хронического воспаления в легочной ткани.

При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается, в печени метаболизируется (гидролизуется) в активный метаболит — цистеин. За счет эффекта «первого прохождения» биодоступность препарата низкая (около 10%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 ч. Т1/2 равен 1 ч, путь элиминации преимущественно печеночный.

Препарат показан как вспомогательное средство при различных бронхолегочных заболеваниях с наличием густой, вязкой, трудноотделяемой мокроты слизистого или слизистогнойного характера: хроническом обструктивном бронхите, бронхиолите, бронхопневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астме, муковисцидозе. У новорожденных ацетилцистеин используют лишь по жизненным показаниям в дозе 10 мг/кг массы тела, в среднем по 50-100 мг 2 раза в сутки. При муковисцидозе препарат используют в тех же разовых дозах по 3 раза в сутки. У взрослых используют по 200 мг 3 раза в сутки при острых состояниях в течение 5-10 дней или 2 раза в день до 6 месяцев — при хронических заболеваниях.

Эффект от препарата при длительном применении отмечается уже через 2-4 недели лечения. Ацетилцистеин хорошо переносится, иногда при приеме препарата могут наблюдаться тошнота, рвота, другие расстройства пищеварения, изжога.

Месна, представляющая собой производное 2-меркаптоэтансульфоновой кислоты, разжижает трахеобронхиальное отделяемое и облегчает удаление мокроты из дыхательных путей, предупреждает легочные осложнения, связанные со скоплением мокроты в бронхах. Действие препарата обусловлено его способностью разрывать дисульфидные связи макро-молекулярных соединений мокроты, что приводит к уменьшению вязкости секрета.

Препарат легко всасывается и быстро выводится из организма в неизмененном виде. Используется для ингаляций при состояниях после нейрохирургических и торакальных операций, после реанимации и при травмах грудной клетки для улучшения отхождения мокроты; муковисцидозе, бронхиальной астме с затрудненным отхождением мокроты, хронических бронхитах, эмфиземе и бронхоэктазах, ателектазе вследствие закупорки бронхов слизью.

Капельные вливания показаны для предупреждения образования слизистой пробки и облегчения отсасывания секрета из бронхов во время анестезии или в условиях интенсивного лечения, а также для дренирования при синусите или отите.

Ингаляцию проводят 2-4 раза в сутки в течение 2-24 дней. Для этого используют содержимое 1-2 ампул без разведения или в разведении 1:1 дистиллированной водой. Капельное вливание осуществляют через интратрахеальную трубку по 1-2 мл препарата, разведенного таким же объемом воды; закапывают каждый час до момента разжижения и выведения секрета. При астматических состояниях препарат используют только в стационаре.

При ингаляционном применении месны возможны кашель и бронхоспазм (особенно у больных бронхиальной астмой, плохо переносящих аэрозоли), при использовании 20% раствора может возникнуть жгучая загрудинная боль (в этих случаях препарат разбавляют дистиллированной водой 1:2).

3. Вазициноиды (Бромгексин, Амброксол). Бромгексин оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие, что связано с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты, обладает незначительным противокашлевым действием Биодоступность после приема внутрь низкая — 80% вследствие эффекта «первого прохождения через печень», быстро метаболизируется с образованием активных соединений.

При приеме внутрь в таблетках или в виде раствора бромгексин в течение 30 мин полностью всасывается, в плазме крови на 99% связан с белками, объем распределения при стационарной кон-центрации равен 400 л. Кроме того, бромгексин связывается с мембраной эритроцитов. Препарат проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Элиминируется преимущественно в виде метаболитов, неизмененный препарат элиминируется почками лишь в объеме 1%, метаболиты также выделяются почками. При тяжелой печеночной недостаточности падает клиренс бромгексина, а при ХПН — клиренс его метаболитов. Фармакокинетика бромгексина дозозависима, препарат при многократном применении может кумулировать.

Препарат показан как муколитическое средство при острых и хронических бронхо-легочных заболеваниях, муковисцидозе, однако не рекомендуется применять при беременности и кормящим матерям. Применяют в таблетках у взрослых по 8-16 мг 2-3 раза в день, а у детей от 6 до 14 лет по 8 мг трижды в сутки, моложе 6 лет — 4 мг 3 раза в су-тки. Используют также раствор для внутривенного введения по 16 мг (2 ампулы) 2-3 раза в сутки, а у детей до 6 лет — 4-8 мг однократно. Побочные эффекты редки: желудочно-кишечные расстройства, кожные реакции. При тяжелой ХПН необходима коррекция дозы и режима дозирования.

Амброксол относится к активным метаболитам бромгексина. Механизм его действия до конца не ясен, однако препарат обладает секретолитическим эффектом и усиливает мукоцилиарный транспорт. Амброксол стимулирует образова-ние трахеобронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения мукополиса-харидов в мокроте. Препарат улучшает мукоцилиарный транспорт путем возбуждения активности цилиарной системы. Описывается способность амброксола повышать синтез и секрецию сурфактанта.

После приема внутрь препарат быстро и полностью всасывается, однако 20-30% препарата подвергается быстрому печеночному метаболизму вследствие феномена «первого прохождения». Продолжительность действия после приема одной дозы — 6-12 ч. Амброксол проникает в ЦСЖ и через плаценту, а также в грудное молоко. Препарат метаболизируется в печени: образуются дибромантраниловая кислота и глукуроновые коньюгаты. Применяется как секретолитическое средство при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, бронхоэктазах, бронхиальной астме, муковисцидозе.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 30 мг в таблетках 3 раза в день в первые 3 дня, а затем дважды в сутки. Детям в возрасте 6-12 лет по 15 мг 2-3 раза, а менее 6 лет по 15 мг однократно, от 2 до 5 лет по 7,5 мг 2-3 раза в сутки. При тяжелой ХПН необходимо снизить дозу или увеличить интервал между приемами.

При совместном применении с антибиотиками препарат увеличивает пенетрацию в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина. Побочные явления редки: тошнота, боли в животе и аллергические реакции, иногда сухость во рту и носоглотке.

4. Препараты других групп (Карбоцистеин, Натрия гидрокарбонат). Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, что приводит к нормализации соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета. Это восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Кроме того, препарат активирует регенерацию слизистой оболочки, восста-навливает ее структуру, уменьшает количество бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах и снижает количество вырабатываемой слизи. Помимо этого восстанавливается секреция IgА, количество сульфгидрильных групп, улучшается мукоцилиарный клиренс.

Таким образом, карбоцистеин не только улучшает реологические свойства мокроты, ной и восстанавливает структуру слизистой бронхов, что позволяет отнести его по фармакологическому эффекту к так называемым мукорегуляторам. Карбоцистеин является препаратом выбора в качестве муколитика при бронхиальной астме не только в силу мукоре-гуляторного действия, но и благодяря способности потенцировать эффекты ксантинов и глюкортикоидов. Используется препарат перорально по 750 мг 3 раза в день. Побочные эффекты развиваются редко, преимущественно в виде диспепсических явлений и аллергических реакций.

Таким образом, основными целями проводимой муколитической терапии являются уменьшение образования мокроты, ее разжижение, стимуляция выведения и регидратация.

ЛИТЕРАТУРА

1.Замотаев И.П.Фармакотерапия в пульмонологи // Москва, 1993. — С.29 — 33, 101-114.

2.Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов ды-хания // Москва: «Универсум Паблишинг», 1996. — С. 131 — 135.

3.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. .Клиническая фармакология и терапия: Ру-ководство для врачей / Изд.2-е испр. и доп. М.: Универсум Паблишинг, 2000.- 539 с.

4.Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: Руководство для прак-тикующих врачей. М.: Литтера, 2004.- 874 с.

5.Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Муколитические препараты в комплексной тера-пии болезней органов дыхания / Методические рекомендации для врачей. М.: Б.И., 1998.-31 с.

6.Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболе-ваниями легких / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Грантъ, 1999.- 40с.

7 Merkus P.J., de Hoog M, van Gent R., de Jongste J. C., Dnase treatment for atelectasis in infants with severe respiratory syntytial virus bronchiolitis // Eur Respir J.-2001.- Vol. 18, №.4. -P. 734 — 737.

8 Nahed EL Hassan, Chess P.R., Huysman M.W.A., Merkus P.J.F., De Jongste J.C.D. Rescue Use of Dnase in Critical Lung Atelectasis and Mucus Retention in Premature Neonates // Pe-diatrics. — 2001.-Vol.108.-P.468 — 471.

9 Simpson G., Roomes d., Reeves B., Successful treatment of empyema thoracis with human recombinant deoxyribonuclease// Thorax.- 2003.-Vol.58.-P.363-366.

10 Voelker K.G., Chetty K.G., Mahutte C.k. Resolution of recurrent atelectasis in spinal chord injury patients with administration of recombinant human DNase // Intensive Care Medicine.-1996.-Vol.22.,№6.-P.582-584.