Описание препаратов на Занятии № 09

Персистирующее воспаление и гиперреактивность бронхов как важнейшие диагностические критерии бронхиальной астмы и воздействие на них ингаляционных глюкокортикостероидов

Бронхиальная астма (впредь — астма) к концу XX столетия — одно из наиболее распространенных заболеваний человека. В мире от астмы страдают более 100 млн. человек. Заболеваемость астмой в странах Европы и Америки составляет около 5% населения (1), тогда как в России, по данным медицинской статистики, 1-2%. Существенная разница в цифрах обусловлена не меньшей заболеваемостью астмой в России, а существовавшими до последнего времени разными подходами к определению и диагностике заболевания.

В бывшем СССР, а затем и в России астма определялась как заболевание, обязательным признаком которого считался приступ экспираторного удушья (нет приступа экспираторного удушья — нет астмы), тогда как преходящий дыхательный дискомфорт (затруднение дыхания на выдохе), приступообразный кашель, сухие экспираторные хрипы, обычно в ночное время и утренние часы расценивались как проявления хронического обструктивного бронхита, предастма.

Такие представления сужали круг больных, относящихся по международным стандартам к астме, исключали из их числа тех, у которых заболевание протекало легко, что вело к неадекватному лечению, в том числе антибактериальными препаратами, к прогрессированию заболевания, когда возникновение приступов экспираторного удушья расценивалось как отражение трансформации предастмы в астму, к инвалидизации больных и росту смертности от астмы.

Состоявшиеся в 90-х годах международные консенсусы по астме подвергли пересмотру целый ряд представлений об этиологии, патогенезе болезни и обосновали наиболее рациональные методы диагностики, лечения и профилактики заболевания.

Согласно современным представлениям, под астмой понимают персистирующее воспаление дыхательных путей, прежде всего бронхов, возникающее с участием различных клеточных элементов, среди которых ведущую роль играют тучные клетки и эозинофилы, способствующее развитию или выявлению (усилению) генетически обусловленной гиперреактивности бронхов и в сочетании с ней приводящее к бронхиальной обструкции, полностью или в значительной мере обратимой (по данным пикфлоуметрии на 15% и более) спонтанно или под воздействием бронходилатирующей или противовоспалительной терапии и клинически проявляющейся вариабильно — от незначительного затруднения дыхания, эпизодов хрипов и кашля до приступа экспираторного удушья.

В соответствии с данным определением астмы, в качестве важнейших диагностических критериев заболевания, особенно при его легком течении, когда астма, как правило, в широкой врачебной практике принимается за банальный хронический бронхит, являются гиперреактивность бронхов и повышенное содержание эозинофилов в бронхиальной жидкости («хронический эозинофильный бронхит»). Целью нашего исследования было проследить влияние на эти показатели астмы ингаляционных глюкокортикостероидов.

Общеклинические, клинико-физиологические и бронхологические исследования провели у 38 больных, 16 мужчин и 22 женщины, в возрасте от 16 до 58 лет (в среднем 35 лет). У подавляющего числа больных начало заболевания проявилось периодическим приступообразным кашлем с трудноотделяемой вязкой слизистой мокротой, длительно не проходящим (так называемая «кашлевая астма»), что влекло за собой ошибочный диагноз хронического бронхита и применение в лечении антибиотиков в сочетании с отхаркивающими препаратами. При этом лечебный эффект, как правило, не наблюдался. Средний срок, прошедший с начала заболевания, составил 7 лет.

Всем больным до и после применения ингаляционных глюкокортикоидов исследовали функции внешнего дыхания на спирометре SPIROSIFT 3000 в сочетании с пневматическим сенсором FLEISH PNEUMOTACH фирмы FUCUDA DENSHI (Япония) с использованием бронходилатационного теста (200 мкг сальбутамола). Таким образом оценивалось как наличие обструктивных и рестриктивных нарушений, так и степень обратимости этих изменений, прежде всего бронхиальной обструкции, главным образом обусловленной гиперреактивностью бронхов. Необходимо отметить, что тест с бета2-агонистом стал общепризнанным в непрямом выявлении гиперреактивности бронхов, а при увеличении ОФВ1 или ПОСвыд на 15% и более расценивается как диагностический критерий астмы (в отличие от хронической обструктивной болезни легких, когда этот показатель не превышает 10 %).

Всем пациентам проводилось бронхоскопическое исследование до и после курса лечения ингаляционным кортикостероидом. Бронхоскопия осуществлялась фибробронхоскопом BF3 фирмы OLIMPUS (Япония) после внутримышечной премедикации атропином и димедролом, местная анестезия осуществлялась 2% или 10% раствором лидокаина гидрохлорида в дозе от 16 до 20мл. Кроме визуальной оценки картины воспаления бронхов проводилась щеточковая биопсия, а у 35 пациентов к тому же кусочковая биопсия слизистой бронхов. При этом, исследованию подвергался среднедолевой бронх. Из биоптатов бронхиальной слизистой приготовлялись гистологические препараты для последующего микроскопического исследования.

Осуществлялся также бронхоальвеолярный лаваж изотоническим раствором натрия хлорида до получения при аспирации 8-10 миллилитров жидкости. Из лаважной жидкости приготовлялись мазки, которые после окрашивания подвергались микроскопическому исследованию для определения клеточного состава.

Все больные в среднем в течение 15 дней лечились ингаляционным беклометазон дипропионатом, а именно, бекотидом или бекодиском, дозы которого варьировали от 400 мкг в два приема до 1200 мкг в три приема. При этом переносимость препаратов была хорошей и никаких побочных реакций, за исключением сладкого привкуса во рту, не наблюдалось.

При проведении исследований выявлены следующие средние значения показателей, характеризующих бронхиальную проходимость на разных ее уровнях у больных астмой (табл. 1). Как следует из той же таблицы, после вдыхания бронходилататора прирост этих показателей превышал 20%, что свидетельствовало о выраженной гиперреактивности бронхов. После ингаляционной стероидной терапии эти показатели также достоверно возросли.

Согласно данным С.И.Овчаренко и соавт. (2), в клеточном составе бронхоальвеолярной жидкости здоровых лиц преобладают альвеолярные макрофаги, незначительно представлены лимфоциты, нейтрофилы и практически не выявляются эозинофилы (табл. 2). Как показали наши исследования (табл. 2), в клеточном составе бронхоальвеолярной жидкости больных астмой до лечения отмечалось увеличение эозинофилов в 30 раз по сравнению со здоровыми, отмечено также уменьшение на 35% содержания макрофагов и некоторое увеличение нейтрофилов. Терапия бекотидом (бекодиском) произвела значительные сдвиги в сторону нормализации клеточного состава бронхоальвеолярной жидкости, особенно за счет достоверного уменьшения почти в 3 раза содержания эозинофилов, хотя и не восстановило его до нормы (табл. 2).

При гистологическом исследовании слизистой бронхов выявлено, что основным морфологическим субстратом для всей группы больных астмой являлся бронхит той или иной степени выраженности. У ряда пациентов обнаружена метаплазия эпителия в плоскоклеточный неороговевающий и многорядный кубический, при этом в участках метаплазии обнаруживалась инфильтрация, преимущественно состоящая из лимфоцитов, плазматических клеток и единичных макрофагов.

В отличии от этого, в участках без метаплазии увеличивалось количество нейтрофилов, эозинофилов и обнаруживались полнокровие и отек подлежащих подэпителиальных структур соединительной ткани. Вокруг венул и капилляров выявлены полярные изменения: при интенсивной инфильтрации подэпителиального слоя периваскулярно отмечалась инфильтрация аналогичными клетками, а именно, плазматическими и лимфоцитами. При отсутствии же инфильтрации подэпителиальных структур вокруг сосудов определялись единичные клетки и очаги склероза.

Наряду с указанными, обнаружены и экссудативно-склеротические изменения стромального компонента железистого аппарата, которые выявлялись преимущественно в случаях выраженного склероза подэпителиального пространства. Железы оказались переполненными секретом, эпителиальный компонент желез был атрофирован, а стромальный компонент склерозирован. Это соответствует последним дополнениям (3), представленным в отчете группы экспертов EPR-2, а именно, что у некоторых больных астмой развивается фиброз под базальной мембраной, что приводит к развитию необратимых нарушений функции легких. Важность же ремоделирования дыхательных путей и развития постоянного ограничения воздушному потоку при астме нуждается в дальнейшем изучении, что может оказать существенное влияние на терапию заболевания.

После лечения бекотидом (бекодиском) происходило уменьшение инфильтрации лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами и эозинофилами, а также отека и полнокровия, то есть, наблюдалось снижение инфильтративных и экссудативных воспалительных изменений. У больных с выраженным процессом склероза в подстромальном компоненте динамика изменений была незначительна. Что касается эпителиального покрова бронхиального дерева, то он практически не изменился.

Положительные функциональные и гистоморфологические изменения бронхов под влиянием ингаляций беклометазон дипропионата сопровождались значительным улучшением в клинической картине, а именно, реже беспокоил или вовсе исчезал кашель, не обнаруживались сухие рассеянные хрипы (кроме случаев сочетания астмы с хроническим бронхитом), уменьшался или исчезал дыхательный дискомфорт.

Однако на фоне ингаляционной кортикостероидной терапии у шести пациентов не удалось добиться выраженной положительной динамики. Это было связано или с фоновой (хронический обструктивный бронхит), или сопутствующей патологией, или с повторными воздействиями аллергенов.

Таким образом, раннее использование в лечении больных астмой ингаляционных кортикостероидов обеспечивает заметное подавление воспаления бронхов и их гиперреактивности — основных патогенетических и диагностических критериев астмы и значительную обратимость бронхообструкции, а значит, как правило, быстрое достижение ремиссии болезни. Вместе с тем ингаляционная кортикостероидная терапия мало влияет на ремоделирование легких у больных астмой.

«Ловушки», в которые можно угодить при лечении бронхиальной астмы

Рисунок 1. Зачастую у больных астмой снижены виды на будущее, хотя некоторые склонны недооценивать тяжесть симптомов своего заболевания

Какова дифференциальная диагностика между бронхиальной астмой и ХОЗЛ?

С чем связаны возможные ошибки в диагностике?

Какова основная роль b-агонистов в терапии бронхиальной астмы?

Как назначаются кортикостероиды?

Несмотря на возросшую компетентность врачей и доступность эффективных методов лечения, смертность от бронхиальной астмы остается высокой. Предотвратить многие смертельные исходы и даже избежать большинства случаев госпитализации можно было бы при проведении правильного лечения.

Необходимо помнить, что ведение больных астмой — процесс сложный и длительный.

• Хроническая бронхиальная астма

Недооценка степени несостоятельности дыхания. Тяжесть состояния пациента и степень несостоятельности его дыхательной системы можно не распознать, если пренебречь тщательным выяснением всех проявлений болезни и построением диаграммы измерений максимальной скорости потока (МСП) выдыхаемого воздуха.

Зачастую у больных астмой снижены виды на будущее, хотя некоторые и склонны недооценивать серьезность симптомов своего заболевания. Чтобы выявить такую недооценку, нужно подробно расспросить пациента, бывает ли у него кашель или хриплое дыхание ночью или при физической нагрузке.

Если пациентам не удается достичь наилучшей возможной функции легких, то для коррекции этого состояния необходимо для начала вычислить нормальную МСП выдыхаемого воздуха для данного пациента, пользуясь диаграммой, прилагаемой к пикфлуометру.

Если измеренная МСП более чем на 20% меньше вычисленной, стоит провести исследование обратимости этого состояния, что делается путем сопоставления МСП или жизненной емкости легких (ЖЕЛ) до и после лечения.

Необходимая терапия может состоять всего лишь в однократном приеме бронходилятатора, но если это не увеличивает МСП на 20%, то есть до вычисленного уровня, могут понадобиться более серьезные меры, например трехнедельный курс системных кортикостероидов (30 мг преднизолона в день для взрослых). Таким образом выясняется наилучший достижимый уровень МСП, на который ориентируются в последующем лечении.

Иногда пациенты сообщают об уменьшении одышки, но при этом значения МСП не изменяются. В таких случаях необходимо провести измерение ЖЕЛ с помощью спирометра, которое может подтвердить улучшение, не определяемое по МСП (рис. 2). Спирометрами в настоящее время укомплектованы все врачебные приемные.

Рисунок 2. Изменение ЖЕЛ под влиянием курса кортикостероидов. МСП может не измениться, но увеличение ЖЕЛ свидетельствует об улучшении состояния

Бронхиальная астма, замаскированная под хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). Страдающие одышкой пациенты, которым поставлен диагноз ХОЗЛ или эмфизема, могут иметь скрытый бронхоспастический элемент, обусловленный бронхиальной астмой.

Таким пациентам необходимо провести исследование обратимости процесса, как описано выше. Любое улучшение функции легких можно поддержать, проводя адекватное лечение бронхиальной астмы. При отсутствии улучшения легочной функции назначение кортикостероидов ничем не оправдано, а только приводит к нежелательным побочным эффектам, таким как остеопороз.

Постоянный прием b-агонистов короткого действия. Показано, что лечение астмы постоянным приемом b-агонистов увеличивает гиперреактивность легких и утяжеляет бронхиальную астму [1]. Если пациент использует b-агонисты скорее регулярно, чем случайно, их применение должно сопровождаться назначением ингаляционных кортикостероидов или, если кортикостероиды уже применяются, увеличением их дозы до достаточной, чтобы контролировать астму. Таким образом, b-агонисты оставляют на случаи одышки и хрипов.

Последние методические указания по лечению бронхиальной астмы в Британии рекомендуют начинать с высокой дозы ингаляционных или системных кортикостероидов для достижения быстрого контроля, затем постепенно снижать дозу до минимальной, обеспечивающей нормальное самочувствие пациента и оптимальные значения МСП или ЖЕЛ на фоне минимального применения бронходилятатора (рис. 3). Быстрое облегчение состояния, достигаемое при применении кортикостероидов, улучшает настроение пациента и увеличивает его доверие к лечению.

Рисунок 3. Рекомендуется начинать с высоких доз кортикостероидов, а затем постепенно снижать дозу до минимальной (оптимальные значения МСП или ЖЕЛ)

Последние данные свидетельствуют о том, что назначать кортикостероиды нужно как можно раньше всем астматикам, и не только для контролирования симптомов, но и для предотвращения прогрессирующих структурных повреждений легких, обусловленных хроническим воспалением [2,3]. Это означает, что кортикостероиды следует предпочесть b-агонистам, как только диагноз подтверждается МСП-диаграммой. b-агонисты остаются препаратами резерва на крайний случай.

Возможность альтернативного лечения. Хотя ингалируемые кортикостероиды должны быть краеугольным камнем в лечении астмы, в случаях, трудно поддающихся лечению, можно использовать и некоторые другие препараты. Доказано, что противовоспалительным эффектом обладают теофиллины в достаточно небольших дозах, но надо учитывать в каждом индивидуальном случае их возможное взаимодействие с другими препаратами.

Пожилым пациентам целесообразно назначать ипратропиум. Иногда оказываются эффективными недокромил и кромогликат.

Бронходилятаторы длительного действия, такие как сальметерол, могут облегчать состояние, особенно ночью, блокируя бронхоконстрикторные механизмы. Однако необходимо, чтобы все вышеперечисленные препараты сопровождались применением адекватных доз кортикостероидов.

Техника ингаляции. Нужно добиться, чтобы у пациентов выработались правильные навыки обращения с ингалятором. Врач должен помочь подобрать тот тип ингалятора, который наиболее удобен пациенту, и проверить его работоспособность. Для этого в кабинете врача должен быть полный набор ингаляторов.

Спейсеры. Применяемые вместе с аэрозольными ингаляторами, спейсеры облегчают проникновение препарата в легкие и снижают как накопление его в глотке, так и системное всасывание за счет проглатывания.

Спейсеры помогают координировать выброс препарата со вдохом. Это особенно важно при ингалировании кортикостероидов. Так как кортикостероиды применяются только дважды в день, громоздкий спейсер можно хранить дома.

Спейсеры обеспечивают лучшее накопление препарата в легких, чем распылители. Необходимо правильно их применять: встряхнуть ингалятор, чтобы лекарство смешалось с носителем, и однократно впрыснуть смесь с последующим скорейшим вдохом [4].

Триггерные факторы. Нераспознанные триггерные факторы могут быть и дома, и на работе, и на отдыхе, то есть практически в любом месте. Выявить источник поможет анамнез. Например, при профессиональной бронхиальной астме состояние улучшается во время отпуска и в выходные дни. Отсутствие раздражителя уменьшает или устраняет проявления болезни и снижает необходимость в лекарствах.

Проблемой, которую часто не принимают во внимание, может быть пассивное курение. Такие препараты, как b-блокаторы и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), также могут вызывать астму.

• Приступ бронхиальной астмы

Использование распылителей (небулайзеров) без фоновой кортикостероидной терапии. При лечении острого астматического приступа без назначения пероральных кортикостероидов все еще используют распылители, которые обеспечивают проникновение более высокой дозы b-агонистов. Это действительно снимает бронхоспазм, но поскольку высокая доза b-агонистов не воздействует на сопутствующий воспалительный процесс, необходимо сразу же дать больному кортикостероиды внутрь, чтобы предотвратить нарастание приступа; эффект бронходилятаторов снижается по мере увеличения отека слизистой.

Если тяжесть приступа такова, что требуется небулайзер, необходимо назначить системные кортикостероиды. Даже при умеренном приступе бронходилятаторы сами по себе приносят лишь временное облегчение и есть опасность повторения приступа — возможно, глубокой ночью!

Несвоевременное назначение оральных кортикостероидов. Если не проводить противовоспалительной терапии, у больных нарастает отек слизистой, что приводит к повторению приступов. Такие пациенты часто нуждаются в госпитализации и назначении высоких доз кортикостероидов в течение нескольких дней, прежде чем у них наступит стабилизация состояния.

Пациенты, подверженные быстроразвивающимся приступам, нуждаются в как можно более раннем назначении кортикостероидов и бронходилятаторов. Они должны уметь распознавать ухудшение состояния, всегда иметь под рукой кортикостероиды и знать, как их использовать. Не следует заставлять этих пациентов дожидаться прихода к ним врача (рис. 4).

Рисунок 4. Зависимость развития острых приступов от времени назначения кортикостероидов и как результат применения длительных курсов системной кортикостероидной терапии. (1) Кортикостероиды назначены сразу после возникновения приступа: выздоровление наступает быстро. (2) Кортикостероиды назначены через 6 часов: выздоровление замедлено. (3) Кортикостероиды назначены позже чем через 12 часов: приступ тяжелый и длительный, выздоровление наступает медленно

Пациенты с постепенным развитием приступов могут подождать и посмотреть, помогает ли увеличенная доза ингаляционных кортикостероидов в сочетании с бронходилятаторами.

Неадекватный курс системных кортикостероидов. Иногда назначенные кортикостероиды отменяют до полного купирования приступа, что ведет к сохранению гиперреактивности бронхов и очередному приступу.

Подобная цепь событий может привести пациента к ложному заключению, что у него бронхиальная астма, трудно поддающаяся лечению.

Ситуацию можно исправить длительным курсом кортикостероидов, продолжающимся в течение нескольких дней после стабилизации состояния, и снижением их дозы постепенно до достижения минимальной поддерживающей.

Прекращение наблюдения за пациентом после острого приступа или госпитализации. Трудности возникают при отмене системного кортикостероида и назначении ингаляционного. В этот переходный период необходимо тщательное наблюдение; по достижении стабилизации состояния дозу ингалируемого кортикостероида постепенно снижают до минимально необходимой, чтобы заболевание никак себя не проявляло и функция легких была оптимальной.

Целью последующего лечения становится поддержание наивысшей МСП, достигнутой в больнице после курса системных кортикостероидов.

Консультация, проведенная через некоторое время после выписки, дает хорошую возможность проверить план ведения пациента, выяснить, что не так, и внести соответствующие поправки.

• Дифференциальный диагноз

Кашель и хрипы с гнойной мокротой иногда принимают за легочную инфекцию. Однако мокрота больных астмой содержит гораздо больше эозинофилов, чем полиморфных клеток и бактерий. В пожилом возрасте левожелудочковая недостаточность и сердечная астма должны наводить на мысль о предшествующей бронхиальной астме. Будьте осторожны с b-блокаторами!

Внезапная одышка может быть обусловлена пневмотораксом или легочной эмболией. Хрипы встречаются при туберкулезе легких, бронхиальной карциноме или инородном теле и могут быть четко локализованы. Следовательно, у любого пациента с астмой, развившейся во взрослом возрасте, необходимо провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

• Первоочередные мероприятия

После установления диагноза основная цель врача — освободить пациента от проявлений болезни и оптимизировать функцию легких, а также установить контроль за болезнью. Для этого специально обученный медперсонал должен обучать больных и проверять правильность выполнения ими всех назначений.

Конечно, в некоторых случаях это может оказаться затруднительным, однако план предписанных действий способно усвоить абсолютное большинство больных.

Все пациенты должны:

• уметь распознать начало приступа
• знать, как применять высокие дозы b-агонистов;
• самостоятельно начать прием преднизолона внутрь;
• знать, когда звонить врачу или отправляться в больницу;
• все страдающие от приступов, должны быть обеспечены кортикостероидами.

Литература

1. Sears M. R., Taylor D. R. et al. Regular inhaled b-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990;336:1491-1396.

2. Tari Haahtela et al. Comparinson of terbutaline with budesonide in newly detected asthma. N Engl J Med 1991;325:388-392.

3. Redingon A. K., Howarth P. H. Airway remodelling in asthma. Thorax 1997;52:310-312.

4. O’Callaghan C., Barry P. Spacer devices in the treatment of asthma. BMJ 1997;314:1061-1062.

Спирометрия при хронической бронхиальной астме

Бочкообразная грудная клетка при хронической бронхиальной астме возникает из-за задержки воздуха в периферических отделах легких, что приводит к постоянному поддержанию грудной клетки в состоянии вдоха. Задержанный воздух не выдыхается и бесполезно занимает большую часть легких (остаточный объем). Это снижает объем воздуха (жизненную емкость легких), входящего в легкое.

Воздух задерживается из-за хронического воспаления, вызывающего отек слизистой периферических бронхиол. При лечении кортикостероидами отек спадает и воздух высвобождается. Это доказывается увеличением ЖЕЛ, определенной спирометрически. МСП может не изменяться (см. рис. 2.)

Обратите внимание!

Приступ астмы

• Срочно начинайте кортикостероидную терапию, если астма настолько тяжелая, что требует применения распылителей с бронходилятаторами
• Пациенты, подверженные частым приступам, должны иметь собственный запас кортикостероидов и знать, как их применять
• Каждый пациент-астматик должен иметь письменный план контроля своего состояния

Хроническая астма/ХОЗЛ

• Каждый пациент должен пройти аллергическую пробу
• Применяйте адекватную дозу кортикостероидов для предотвращения зависимости от бронходилятаторов
• Бронходилятаторы используйте только для прекращения приступа